Лабораторная диагностика нарушений репродуктивной системы (часть 1)

Нечаев В.Н., к.б.н.

Внедрение технологии ИФА для анализа уровня гормонов существенно расширило диагностические возможности в выявлении патологии репродуктивной системы  (РС) человека. В клинической практике появилась реальная возможность быстрого, всестороннего и достоверного обследования пациентов, страдающих любыми формами нарушения РС.

 Следует подчеркнуть, что подавляющее большинство исследований репродуктивной функции человека касаются физиологии и патологии женской РС. Физиологии мужчины традиционно уделяется гораздо меньше внимания.

Предлагаемая Вам информация содержит краткое описание структуры и функции мужской и женской репродуктивной системы, их гормональная регуляция. Во второй частьи статьи Вы найдете описание основных свойств гормонов, перечень ИФА методов определения различных гормонов РС используемых в анализе, показания к применению того или иного вида анализа, ожидаемые значения концентраций гормонов.

Не секрет, что качество лабораторной диагностики зависит как от качества расходных материалов и реактивов, так и от культуры выполнения методик. Объективной картины можно добиться лишь при особо тщательном отслеживании всех аспектов такого сложно настроенного механизма, каким является РС человека.

Надеемся, что эта информация поможет Вам улучшить качество диагностики причин бесплодия и нарушений менструального цикла.

Рис. 1. Схема мужской репродуктивной системы

Яички (семенники) - это мужские половые железы.

 Яичко состоит из извитых семенных канальцев, выстланных сперматогенным эпителием, состоящим из клеток Сертоли, в которых развиваются сперматозоиды. Общая длина канальцев – около 70 см. Канальцы окружены соединительнотканными перегородками, в которых располагаются скопления т.н. интерстициальных клеток (клеток Лейдига), секретирующих мужские половые гормоны – андрогены, в основном – тестестерон.

По боковым поверхностям яичек расположены придатки яичек, которые у нижнего полюса яичка продолжаются в семявыносящие протоки. Придатки яичка прощупываются в виде валиков на боковой поверхности яичек.

• проведение сперматозоидов из яичка в семявыносящий проток;
• осуществление процесса дозревания сперматозоидов.

Семенные пузырьки  располагаются по задней поверхности простаты. Они могут быть прощупаны пальцем через переднюю стенку прямой кишки по бокам от базальных отделов простаты. К семенным пузырькам подходят семявыносящие протоки, которые после присоединения к семенным пузырькам переходят в эякуляторные протоки. Эякуляторные протоки проходят через простату и открываются устьями в просвет простатического отдела мочеиспускательного канала по бокам от семенного бугорка. Ткань семенного пузырька имеет ячеистую структуру.

• в продукции существенной части семенной жидкости (до 75% от объема эякулята);
• в накоплении компонентов семенной жидкости до момента семяизвержения (сперматозоидов с семенных пузырьках как правило нет, а основное вместилище сперматозоидов  — ампулы семявыносящих протоков);
• участвуют в механизме семяизвержения (в момент семяизвержения содержимое семенных пузырьков и семявыносящих протоков по эякуляторным протокам поступает в мочеиспускательный канал, там смешивается с секретом простаты и выводится наружу);
• патология семенных пузырьков (как правило, воспаление — везикулит) может приводить к ухудшению качества спермы и бесплодию. 

 Предстательная железа (простата) — это один из органов половой системы мужчины. Простата имеет форму каштана, располагается в малом тазу мужчины книзу от мочевого пузыря, кзади от костей лона, кпереди от прямой кишки и охватывает с четырех сторон начальные отделы мочеиспускательного канала. К задней поверхности простаты подлежат семенные пузырьки. Заднюю поверхность простаты можно пропальпировать пальцем через переднюю стенку прямой кишки. Простата, являясь железой, производит собственный секрет, который по выводным протокам попадает в просвет мочеиспускательного канала.

• в продукции части семенной жидкости (около 30% объема эякулята);
• в участии в механизме выброса спермы во время полового акта;
• в участии в механизмах удержания мочи.

Уретра (мочеиспускательный канал) — это часть мочевой и половой систем мужчины.

 Гормональная регуляция репродуктивной системы мужчины

Зрелые, способные к оплодотворению сперматозоиды — это конечный продукт сложного процесса (сперматогенеза), который возобновляется каждые 72 - 74 дня, следовательно, когда какие-либо условия или вредные факторы устраняются, то изменения в количестве и качестве спермы следует ожидать не ранее чем через 2 - 3 месяца. Сперматогенез находится под влиянием гормональной регуляции гипоталамуса, продуцирующего гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), гормонов гипофиза — фоликулстимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующиго гормона (ЛГ) и яичковых стероидных гормонов — тестостерона и эстрадиола.

После наступления половой зрелости гипофиз мужчины начинает выделять ЛГ. Под воздействием ЛГ клетки Лейдига семенников выделяют большие количества мужского полового гормона тестестерона, который в свою очередь инициирует сперматогенез, воздействуя на клетки Сертоли. На клетки Сертоли яичек воздействует и ФСГ, с одной стороны, стимулируя синтез белка, связывающего тестостерон, что сопровождается переносом тестостерона (в высокой концентрации) из клеток Лейдига, с другой стороны, ФСГ воздействует на клетки Сертоли, стимулируя сперматогенез и выработку нестероидной субстанции под названием ингибин. 

Ингибин играет ключевую роль в регуляции выработки ФСГ по методу обратной связи и, возможно, во внегонадной (не связанной с яичками) регуляции сперматогенеза. Частично этот эффект обратной связи может опосредоваться эстрадиолом, синтезирующимся в небольших количествах в клетках Лейдига и Сертоли. Образование эстрадиола в данных клетках так же стимулируется ФСГ, а сам эстрадиол в определенных условиях подавляет высвобождение ФСГ. Ингибин играет ключевую роль в регуляции выработки ФСГ по методу обратной связи и, возможно, во внегонадной (не связанной с яичками) регуляции сперматогенеза. Частично этот эффект обратной связи может опосредоваться эстрадиолом, синтезирующимся в небольших количествах в клетках Лейдига и Сертоли. Образование эстрадиола в данных клетках так же стимулируется ФСГ, а сам эстрадиол в определенных условиях подавляет высвобождение ФСГ. 

Рис. 2. Гормональная регуляция мужской репродуктивной системы

Оценка гормонального статуса — необходимый компонент в обследовании всех мужчин, имеющих изменения в спермограмме или нарушением функции половых желез (гипогонадизмом).

 Тестостерон

Тестостерон – главный мужской половой гормон. Его структурные свойства таковы, что обеспечивают эффективное связывание тестостерона с соответствующими рецепторами.

Рис. 3. Механизм регуляции тестостерона

Рецепторы тестостерона подобно рецепторам Т3 и Т4 локализуются в цитоплазме и включают гормонсвязывающий домен, ДНК-связывающий домен и домен, активирующий транскрипцию гена-мишени. При связывании гормона с соответствующим доменом происходит активация рецептора. Активированный рецептор перемещается в ядро и присоединяется к определенной последовательности гена-мишени (эту последовательность называют гормон-чувствительным элементом гена). Затем рецептор активирует транскрипцию гена-мишени, и в результате образуется специфический белок.

Сниженный синтез тестостерона в организме может быть связан как с плохой работой клеток Лейдига (врожденные, травматические или воспалительные изменения яичек), так и при пониженном синтезе ЛГ гипофизом. Даже незначительное нарушение ритма секреции тестостерона или малейший дефицит тестостерона могут привести к торможению сперматогенеза и даже к бесплодию. В таблице 1 приведены референтные значения тестостерона в сыворотки крови мужчин.

Таблица 1.

Концентрация тестостерона в сыворотке крови повышается при идиопатическом преждевременном половом созревании и гиперплазии коры надпочечников у мальчиков, опухолях коры надпочечников, экстрагонадных опухолях у мужчин. Снижение концентрации тестостерона в крови отмечают при синдроме Дауна, замедленном половом созревании. В целях дифференциальной диагностики первичного и вторичного гипогонадизма концентрацию тестостерона необходимо определять в комплексе с исследованиями ЛГ и ФСГ. Кроме того, необходимо помнить, что в некоторых случаях клиническая картина гипогонадизма может сопровождаться нормальными или повышенными показателями тестостерона (синдром тестикулярной феминизации, дефицит 5-альфа-редуктазы).

Основные заболевания и состояния у мужчин, при которых может изменяться концентрация тестостерона, представлены в таблице 2.

Тестостерон циркулирует в крови в связанном состоянии с различными белками, наиболее важным из которых является секс-стероидсвязывающий глобулин (ССГ). Связанный тестостерон находится в состоянии баланса с очень небольшим количеством свободного гормона (1 - 3%), который, собственно, и является биологически активным веществом, проникает в клетки и обусловливает метаболические эффекты тестостерона.

Референтные значения свободного тестостерона в сыворотке крови мужчин представлены в Табл.3.

Таблица 3.

Рис. 4. Гормональная регуляция женской репродуктивной системы

 Нарушения в работе системы гипоталамус – гипофиз - ткань-мишень становятся понятными только, когда выяснены значения и функции гормонов каждого звена этой сложной системы. На детородную функцию влияют гормоны: гипофиза, надпочечников, щитовидной железы, гормон роста, половые гормоны.

Вся система женской репродукции регулируется по типу обратной связи. Гипофиз стимулируют яичник, который под влиянием веществ, выделяемых подкорковыми структурами, начинает секретировать половые гормоны в определенном порядке. Когда один из них, например эстроген, накапливается в организме, то стимулирующий эффект гипофиза по отношению к этому гормону прекращается, и начинает выделяться другое вещество, способствующее выработке яичником прогестерона. Такое взаимодействие и называется обратной связью, которая возможна потому, что в органах-мишенях (матка, молочные железы) имеются “узнающие” структуры — рецепторы к гормонам. 

 В организме женщины происходят циклические изменения, а именно,  каждый месяц происходят изменения слизистой оболочки матки (менструальный цикл) и изменения в яичниках (овариальный цикл). Поэтому правильно говорить о менструально - овариальном цикле. Менструально – овариальный цикл длится от первого дня менструации до первого дня следующей менструации и может длиться от 21 до 35 дней. В результате циклических гормональных процессов каждый месяц в яичниках происходит созревание одного (редко двух или трех-четырех) фолликула, в котором находится яйцеклетка. Примерно на 14-ый день цикла, т.е. в его середине, происходит разрыв фолликула (овуляция), в результате которого яйцеклетка попадает в брюшную полость, а оттуда - в маточную трубу, где при встрече со сперматозоидами происходит ее оплодотворение. Оплодотворенная яйцеклетка попадает в матку, при благоприятном стечении обстоятельств прикрепляется к ее стенке и дает начало беременности.

Яйцеклетка может быть оплодотворена только в течение 12-24 часов после овуляции (ее выхода из яичника).

Рис. 5. Менструально-овариальный цикл

 Если гормональный механизм, обеспечивающий овуляцию, поломан, разрыв фолликула не происходит, яйцеклетка не выходит из яичника и не попадает ни в трубу, ни в матку, беременность невозможна. В этом случае имеет место эндокринная (или гормональная) форма бесплодия, причина бесплодия в ановуляции.

Подготовка матки к беременности осуществляется гормонами желтого тела яичника, которое образуется на месте разорвавшегося фолликула. Основным гормоном желтого тела является прогестерон. Недостаточность гормонов желтого тела или, как говорят, недостаточность лютеиновой фазы, приводит к неспособности матки обеспечить развитие беременности.

 Большое влияние на работу репродуктивной системы оказывает щитовидная железа. Недостаток гормонов щитовидной железы (гипотиреоз) приводит к ановуляции и ранним выкидышам. Избыток гормонов, продуцируемых щитовидной железой, (гипертиреоз) также родам.

Определение 17-КС в моче у пациенток, как правило, позволяет выявить случаи бесплодия на почве нарушения функции надпочечников.

Повышенные концентрации мужских половых гормонов могут вызвать нарушения менструального цикла, вплоть до полной ановуляции. Избыточная продукция андрогенов (гиперандрогения) наблюдается при заболеваниях надпочечников (например, адреногенитальныый синдром или андроген-продуцирующая опухоль) и/или яичников (синдром поликистозных яичников, некоторые опухоли). Косвенными признаками гиперандрогении являются ожирение, избыточное оволосение по мужскому типу (на лице, груди, животе, бедрах), наличие угрей на лице, спине, груди.

Существует тесная связь между состоянием репродуктивной системы женского организма и уровнем инсулина и С-пептида, исследование крови на эти гормоны является обязательным этапом диагностики причин бесплодия, невынашивания беременности, нарушений менструального цикла.

Гормональное обследование позволяет не только выявить нарушения в работе эндокринных желез и яичников, но и оценить фолликулярный резерв (запас яйцеклеток в яичнике). Для выявления гормональных нарушений необходимо в строго определенные дни менструального цикла в зависимости от показаний сделать анализ крови для определения концентраций следующих гормонов:

• Пролактин   - на 7 день цикла
• ФСГ - на 7 и на 21 день цикла
• ЛГ   - на 7 и на 14 день цикла
• Эстрадиол - на 7 и на 14 день цикла
• Прогестерон - на 14 день и на 20-21 день цикла
• Тестостерон – на (3-7) 8-10 день цикла, лучше между 8 и 10 часами утра
• 17-ОН прогестерон - на 20-21 день цикла
• ДГЭА- сульфат – на 8-10 день цикла
• ССГ – на 8-10 день цикла
• Антиспермальные антитела – в любой день цикла

  Основные характеристики гормонов менструального цикла приведены в таблице 4.

Таблица 4.