ЮНИТЕКА:

Анализ мочи:

Британский медицинский журнал (BMJ) - определение протеинурии у беременных женщин

Диагностическая точность определения протеинурии по соотношению белок/креатинин в случайных образцах мочи у беременных женщин с гипертензией: систематический обзор 

Anne-Marie Côte (Анна-Мария Коте), акушер-ординатор,1 Mark A Brown (Марк. A Браун), профессор медицины,2 Elaine Lam (Элейн Лэм), студентка медицинского факультета,1 Peter von Dadelszen (Питер фон Даделсзен), доцент акушерства и гинекологии,3 Tabassum Firoz (Табассум Фироз), клинический ординатор-терапевт,1 Robert M Liston (Роберт М. Листон), профессор и руководитель отделения акушерства и гинекологии,3 Laura A Magee (Лаура А. Мэги), доцент клинической медицины3

 

  

 

 

АННОТАЦИЯ


 

  • Цель: Проанализировать использование соотношений белок/креатинин и альбумин/креатинин в случайных образцах мочи в качестве диагностических тестов для выявления выраженной протеинурии у беременных женщин с гипертензией.
  • Дизайн: Систематический обзор.
  • Источники данных: базы данных Medline (Медлайн) и EMBASE (Эмбейз), Кокрановская библиотека, списки литературы, использованной в статьях, и эксперты.
  • Методы анализа: Поиск в литературе (1980-2007 гг.) статей по определению соотношения белок/креатинин или альбумин/креатинин в случайных образцах мочи у беременных женщин с гипертензией в сравнении с выявлением протеинурии на основании анализа суточной мочи.
  • Результаты: В 13 исследованиях изучали соотношение белок/креатинин в случайных образцах мочи (1214 женщин с первичной гипертензией беременных). В девяти исследованиях отмечена чувствительность и специфичность для восьми точек отсечки, медиана составляла 24 мг/ммоль (диапазон 17-57 мг/ммоль; 0,15-0,50 мг/мг). Лабораторные анализы были описаны недостаточно подробно. Характеристики диагностических тестов пересчитывали для точки отсечки 30 мг/ммоль. Никакой значимой гетерогенности исследований по точкам отсечки в пределах диапазона показателей протеинурии не было. По объединенным оценкам чувствительность составляла 83,6% (95% доверительный интервал, 77,5%-89,7%), специфичность 76,3% (72,6%-80,0%), отношение правдоподобия положительного  результата 3,53 (2,83-4,49) и отношение правдоподобия отрицательного результата 0,21 (0,13-0,31) (девять исследований, 1003 женщины). В двух исследованиях соотношения альбумин/креатинин (225 женщин) были найдены оптимальные точки отсечки: 2 мг/ммоль для протеинурии с экскрецией белка на уровне 0,3 г/сутки или выше и 27 мг/ммоль для альбуминурии.
  • Вывод: Определение соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи является обоснованным тестом, позволяющим «исключить» протеинурию с экскрецией белка на уровне 0,3 г/сутки или выше у беременных женщин с гипертензией. Данных по применению соотношения альбумин/креатинин у женщин данной категории недостаточно.

    ___________________________________________________________________________

1 Женская больница и медицинский центр Британской Колумбии, Ванкувер, Британская Колумбия, Канада
2 Больница Св. Джорджа и Университет Нового Южного Уэльса, Когарах, Сидней, Новый Южный Уэльс, Австралия
3 Научный институт семьи и ребенка, Университет  Британской Колумбии, Ванкувер, Британская Колумбия, Канада V6H 3N1
Корреспонденция: Л.А. Мэги, Женская больница и медицинский центр Британской Колумбии, Ванкувер, Британская Колумбия, Канада V6P 1S8 LMagee@cw.bc.ca
Цифровой идентификатор объекта (doi): 10.1136/bmj.39532.543947.BE 

 

ВВЕДЕНИЕ


 

Специалисты, оказывающие акушерскую помощь, должны быть знакомы с диагнозом преэклампсия – состоянием гипертензии, связанным с высоким риском осложнений для матери и плода/ребенка в перинатальном периоде и развивающимся у 2-5% беременных женщин.1-2 Вопрос о включении осложнений со стороны целевых органов в определение преэклампсии остается спорным. Однако согласно общепринятому представлению считается, что у женщин с гипертензией беременных и впервые выявленной протеинурией есть преэклампсия. В связи с этим, оценка наличия или отсутствия выраженной протеинурии (≥0,3 г/сутки) представляется ключевым компонентом оценки состояния беременных женщин с гипертензией специалистами-акушерами и исследователями.

Анализ суточной мочи считается традиционным тестом сравнения для методов количественного определения протеинурии у беременных женщин, при котором выраженная протеинурия определяется как протеинурия с экскрецией 0.3 г/сутки или более.1-4 Мочу необходимо охлаждать, и сама процедура сбора мочи проблематична, требует много времени (для женщин и медицинского персонала) и может стать причиной ошибочных результатов в случае неправильного сбора мочи. Также не всегда возможно полностью собрать суточную мочу в случае начала родовой деятельности, в результате чего состояние протеинурии остается не выявленным, а диагноз преэклампсии – неподтвержденным; у менее чем половины женщин, госпитализируемых с преэклампсией, удается собрать и отправить на анализ образцы суточной мочи.15 Сбор мочи за определенный период задерживает постановку клинического диагноза и может приводить к более продолжительному пребыванию в больнице, пока исследуется гипертензивное нарушение на фоне беременности, что повышает уровень тревожности пациенток, а также медицинские расходы.

В связи с недостатками, связанными со сбором суточной мочи, рассматриваются альтернативные варианты диагностики протеинурии при беременности. Они включают  тест-полоски для анализа мочи, сбор мочи за более короткий период времени, определение соотношения белок/креатинин в случайном образце мочи и определение соотношения альбумин/креатинин в случайном образце мочи. Тест-полоски недорогие, их легко использовать и они дают быстрый результат, однако было показано, что они отличаются низкой чувствительностью и специфичностью в отношении экскреции белка с мочой в течение суток.6-10 В некоторых исследованиях (и в рекомендациях в рамках национальной образовательной программы по проблеме повышенного артериального давления1) предлагается собирать мочу за более короткий период времени (два, четыре, восемь или 12 часов) для диагностики протеинурии у беременных.11-15 Однако сбор мочи за более короткий период времени, связан с такими же ограничениями и проблемами, что и сбор суточной мочи.

Определение соотношений белок/креатинин и альбумин/креатинин в случайных образцах мочи хорошо изучено и широко применяется вне состояния беременности. Национальный фонд по борьбе с заболеваниями почек в настоящее время рекомендует использовать данные тесты (вместо суточного сбора мочи) для диагностики протеинурии в большинстве ситуаций, без специального указания беременности.16 Австрало-азиатское общество исследований гипертензии при беременности и Международное общество исследований гипертензии при беременности предлагают использовать соотношение белок/креатинин в случайном образце мочи в качестве альтернативы суточному сбору мочи.34 Нам кажется, что соотношение белок/креатинин в случайных образцах мочи не часто используется для диагностики протеинурии у беременных женщин с гипертензией.

Мы провели систематический обзор для оценки точности определения соотношений белок/креатинин и альбумин/креатинин в случайных образцах мочи по сравнению с анализом суточной мочи для определения выраженной протеинурии у беременных женщин с гипертензией.

 

 

МЕТОДЫ


 

Мы осуществляли поиск по электронным базам данных Medline (Медлайн) и EMBASE (Эмбейз) (за период с января 1980 г. по май 2007 г.), используя ключевые слова: «белок/креатинин в случайных образцах мочи» или «соотношение белок/креатинин», или «альбумин/креатинин в случайных образцах мочи» или «соотношение альбумин/креатинин», или «содержание альбумина в суточной моче», или «микроальбуминурия», или «микроальбумин в моче», или «сбор суточной мочи», или «протеинурия», а также по предметным рубрикам «беременность», «преэклампсия» или «токсикоз». Для ограничения массива данных указывали «человек и женщина». Мы начали поиск с 1980 г., поскольку до этого года определение соотношения белок/креатинин и альбумин/креатинин в случайных образцах мочи не использовали. Другие источники включали Кокрановскую библиотеку, списки литературы, использованной как в первых отобранных статьях, так и в национальных и международных руководствах по проблеме гипертензии беременных, и личное общение с экспертами в данной области.

Мы включили диагностические исследования, в которых сравнивали соотношение белок/креатинин или соотношение альбумин/креатинин в случайных образцах мочи с суточной экскрецией белка с мочой (суточная протеинурия) у беременных женщин с гипертензией (не менее 80% популяции исследования). Мы исключали: исследования, в которых соотношение белок/креатинин в случайных образцах мочи оценивали у женщин с другими заболеваниями, не являющимися гипертензией (главным образом сахарный диабет), исследования, в которых эталонным тестом сравнения был не анализ суточной мочи, а другой  (включая соотношение белок/креатинин в суточной моче), исследования, которые были описаны на других языках кроме английского и французского, или которые были представлены только в виде аннотации.

 

Оценка валидности 

Поскольку нам неизвестно о какой-либо опубликованной и прошедшей валидацию оценке качества исследований по изучению диагностических тестов, мы использовали ряд стандартизированных критериев, которым отвечала каждая статья, используя средство оценки QUADAS (метод оценки качества исследований диагностической точности в системных обзорах).17

 

Извлечение данных и характеристики исследования 

Два исследователя независимым образом извлекали данные (А.М. Коте и Э.Лэм, или А.М. Коте и Л.А. Мэги), а расхождения решали путем нахождения консенсуса. Мы выписывали: характеристики исследования (авторы, название журнала, год публикации, страна, дизайн исследований, цель, тип медицинского центра и период или продолжительность исследования); характеристики участников (популяция исследования, метод отбора, критерии включения и исключения, наличие или отсутствие последовательности включения случаев, количество участников, количество исключенных участников и причины исключения, личные и медицинские характеристики зачисленных в исследование женщин, пациентки стационара или амбулатории, уровень активности); информацию о способах проведения диагностических тестов, а также результаты (время получения случайных образцов для определения соотношения белок/креатинин или альбумин/креатинин относительно сбора суточной мочи, метод оценки полноты сбора суточной мочи, количество не полностью собранных образцов, преобладание выраженной протеинурии, диапазон значений протеинурии, лабораторные методы измерения содержания белка и креатинина, и результаты диагностического теста); а также методы оценки диагностической точности и соответствующие результаты (чувствительность, специфичность, отношение правдоподобия положительного результата, отношение правдоподобия отрицательного результата, метод определения согласованности (например, графики Бланда-Альтмана), ROC-кривая, показатель площади под кривой (AUC) и предложенная точка отсечки для диагностики выраженной протеинурии с использованием коэффициента преобразования 1,13 для преобразования результатов определения соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи, выраженных в мг белка на мг креатинина, в единицы Международной системы единиц  мг/ммоль). В тех случаях, когда не указывалось отношение правдоподобия положительного результата и отношение правдоподобия отрицательного результата мы их вычисляли, исходя из значений чувствительности и специфичности, по следующей формуле: отношение правдоподобия положительного результата = чувствительность/(1−специфичность); отношение правдоподобия отрицательного результата = (1−чувствительность)/специфичность. Мы не выписывали коэффициенты корреляции или значения прогностической ценности (положительных и отрицательных результатов), поскольку коэффициенты корреляции не отражают согласованности между двумя методами, а значения прогностической ценности варьируют в зависимости от преобладающего заболевания, которое изучалось в исследовании. Мы связывались с авторами для получения неуказанных данных.

 

Синтез количественных данных  

Для каждого исследования мы описательно анализировали чувствительность, специфичность, отношения правдоподобия и показатель площади под кривой для ROC-кривых в соответствии с указанными точками отсечки. Чтобы проверить, значительно ли различается диагностическая точность исследований, мы выбрали точку отсечки 30 мг белка/ммоль креатинина.3 По данным, полученным из массы статей, таблиц и графиков, мы составляли таблицы сопряженности и использовали их для пересчета характеристик диагностических тестов – чувствительности, специфичности и отношений правдоподобия для значения, максимально близкого к точке отсечки 30 мг/ммоль. Если сведений о преобладании выраженной протеинурии не было, мы использовали медиану преобладания по данным из опубликованных исследований, чтобы сгенерировать необходимые таблицы сопряженности.

Чтобы принять в расчет вариации диагностического порога, мы оценивали статистическую гетерогенность исследований по методу регрессии Littenberg и Moses (Литтерберг и Мозес).18 При отсутствии гетерогенности мы вычисляли новые показатели диагностической точности по данным каждого исследования i по следующим формулам:

  • чувствительностьi  = истинный положительныйi/наличие заболеванияi;
  • специфичностьi = истинный отрицательныйi/отсутствие заболеванияi;
  • объединенная оценка чувствительности = Σ истинный положительныйi/Σ наличие заболеванияi;
  • объединенная оценка специфичности = Σ истинный отрицательныйi/Σ отсутствие заболеванияi;
  • стандартная ошибка пропорции = [пропорция(1−пропорция)/Σni]1/2;
  • объединенная оценка отношения правдоподобия положительного результата = объединенная оценка чувствительности/(1−объединенная оценка специфичности);
  • объединенная оценка отношения отрицательного результата = (1−объединенная оценка чувствительности)/объединенная оценка специфичности.18

Мы проводили анализы чувствительности, исключив исследования, которые методологически отличались от всех или большинства остальных исследований (например, другая популяция исследования или другой метод сбора образцов мочи).

Анализы проводились с использованием следующего программного обеспечения: Microsoft Excel (2002) и GraphPad PRISM 4.

 

 

РЕЗУЛЬТАТЫ


 

В результате электронного поиска было получено 1416 ссылок (блок-схема). Одна публикация по соотношению белок/креатинин в случайных образцах мочи была не на английском или французском языке и ее исключили.19 Двадцать четыре исследования были отобраны для дальнейшего изучения. Среди них было 13 исследований соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи (1214 женщин)w1-13 и два исследования соотношения альбумин/креатинин в случайных образцах мочи (225 женщин),w14 w15 которые были опубликованы в период с 1996 г. по 2007 г. Девять исследований исключили по причине того, что популяцией исследования была смешанная группа беременных женщин, у которых гипертензия не была преобладающим состоянием (n=3),20-22  в исследовании участвовали только женщины с протеинурией,23 исследование дублировалось более современным исследованием, включенным в обзор,24 в исследовании оценивалось соотношение белок/креатинин в случайных образцах мочи, полученных в результате сбора мочи за определенный период (n=1),25 в исследовании указана только корреляция соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи с суточной экскрецией альбумина,26 27 или в исследовании вообще не изучалось соотношение белок/креатинин или альбумин/креатинин.28 Изучение списков литературы, использованной в отобранных работах, не дало никаких дополнительных статей, равно как и консультации с экспертами.

 

Отбор исследований в процессе систематического обзора литературы 

 

 

 

Соотношение белок/креатинин в случайных  образцах 

Оценка валидности

Оценка качества варьировала в диапазоне от 7 до 12 (таблица 1)17; более низкие оценки отражали, в основном, неполноту описания критериев отбора, спектра заболевания или способа проведения диагностического теста. Большинство исследований были проспективными (n=10) и одномоментными (кросс-секционными) (n=11). Ни в одном исследовании не было указано, сколько женщин из всех женщин, соответствующих критериям отбора, были зачислены для участия в исследовании, и только в двух было указано, что набор в исследование был последовательным, когда зачисляли всех подходящих женщин подряд.w3 w13 В десяти исследованиях были указаны причины выбытия или исключения из анализов.w1 w2 w5-w7 w9-w13 Для 11-32% образцов пары анализируемых тестов были неполными.w1 w4 w10 w12 w13 Указанные причины неполного сбора образцов включали неправильные процедуры сбора образцов и роды.

 

Характеристики исследований и участников

В исследованиях соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи анализировали образцы 30-220 женщин (медиана 75). У женщин была гипертензия беременных (пять исследований), гипертензия беременных с протеинурией на уровне одного + или нескольких (подозрение на преэклампсию; n=5), или любое гипертензивное нарушение на фоне беременности (n=3). В десяти исследованиях участвовали женщины, поступившие в больницу. В двух исследованиях исключали женщин, которым нужен был постельный режим.w11 w13 В шести исследованиях исключали женщин с таким основным заболеванием, как предсуществующая гипертензия, диабет или заболевания почекw1 w2 w5 w7 w9 w12, в других шести исследованиях исключали женщин с инфекцией мочевых путей или бактериурией.w1 w6 w7 w9 w11 w12

 

Диагностические тесты

Выраженная протеинурия (≥0,3 г/сутки) преобладала на уровне 21%-83% (медиана 55%, n=11; таблица 2). По результатам анализа суточной мочи, диапазон оценок протеинурии составлял от нормы до нефротической протеинурии: 0-26,5 г/сутки (n=11). По результатам определения соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи диапазон оценок  протеинурии  составлял от 0 до 2991 мг/ммоль (n=9).

Время получения случайных образцов для определения соотношения белок/креатинин варьировало относительно периода сбора суточных образцов мочи следующим образом: до (n=9), после (n=1), до или после (n=1), или во время (n=2). В девяти исследованиях было указано, что для определения соотношения белок/креатинин в случайных образцах не использовали первую мочу за сутки.w1 w3 w6-w9 w11-w13 В четырех исследованиях полноту сбора суточной мочи оценивали по экскреции креатинина с мочойw1 w5 w10 w11 или посредством вопросов, которые задавали женщинам.w13 В одном исследовании у 89% женщин (196/220) для сбора мочи использовали катетер Фолея в связи с тем, что у них было вагинальное кровотечение (послеродовое), активная родовая деятельность или они получали лечение магния сульфатом.w2

Для измерения содержания белка и креатинина в моче применяли разные лабораторные методы (разные реагенты, методы проведения анализов вручную или автоматизированные методы). Для определения белка использовали не менее пяти методов анализа (биуретовый метод,w2 w4 w11 реакция с пирогаллоловым красным,w6 w7 w10 w12 w13 сульфосалициловая кислота,w5 трихлоруксусная кислота,w1 w9 турбидиметрический метод (не указан)w3 и бензетония хлоридw8), и не менее двух методов использовали для измерения креатинина (модифицированный метод Яффе, оценка по двум точкам,w1-w5 w7-w13 и реакции с иминогидролазойw6).

 

Диагностические тесты – результаты

В двух исследованиях были указаны только коэффициенты корреляции, они не были включены в таблицу 3.w3 w4 Показатель площади под кривой (AUC) был указан в девяти из оставшихся 11 исследований и варьировал от 0,82 до 0,97.w1 w2 w7-w13 Точку отсечки для соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи, которая максимально повышала как чувствительность, так и специфичность, можно было определить в девяти из 11 исследований. Отмечалась несогласованность в том, как указывались точки отсечки, также очень различались единицы измерения (мг/ммоль, мг/г, мг/мг и г/г). Было использовано восемь точек отсечки, значение медианы составляло 24 мг/ммоль, диапазон – от 17 до 57 мг/ммоль (0,15-0,5 мг/мг). Медиана показателей чувствительности составляла 91% (диапазон 73-97%), а медиана показателей специфичности равнялась 90% (диапазон 41-100%). Медиана отношения правдоподобия положительного результата составляла 9,1 (диапазон от 1,54 до бесконечности), а медиана отношения правдоподобия отрицательного результата составляла 0,14 (диапазон 0,04-0,37). В одном исследовании был представлен график Бланда-Альтмана для оценки согласованности соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи и суточной протеинурии, на основании которого была выявлена хорошая согласованность, особенно в случае незначительной протеинурии (<0,5 г/сутки).w8

 

Синтез количественных данных

В девяти исследованиях имелись данные, необходимые для определения точки отсечки, составляющей 30 мг/ммоль (таблица 4).w1 w2 w5 w7-w9 w11-w13 Чувствительность и специфичность, похоже, не были связаны с преобладанием выраженной протеинурии или с диапазоном значений протеинурии (таблица 2). Не было никакой значимой гетерогенности исследований в отношении новых показателей диагностической точности для точки отсечки 30 мг/ммоль (P=0,94); в этих вычислениях в тех случаях, когда указанное значение специфичности составляло 1,00, использовали значение 0,99.w9

Сводные показатели диагностической точности: чувствительность 83.6% (95% доверительный интервал, 77,5%-89,7%), специфичность 76,3% (72,6%-80,0%), отношение правдоподобия положительного результата 3,53 (2,83-4,49) и отношение правдоподобия отрицательного результата 0,21 (0,13-0,31) (1003 женщины). Когда преобладание выраженной протеинурии варьировало от 0,25 до 0,75 и в одном исследовании показатель преобладания не был указан, объединенные оценки чувствительности и специфичности не различались.w8 После исключения одного исследования,w2 в котором для сбора мочи использовали катетер,  объединенная оценка чувствительности составила 84,8% (78,7%-90,8%), а объединенная оценка специфичности составила 79,1% (75,3%-82,8%); то есть, результаты были аналогичными (809 женщин). Методы количественного определения белка или креатинина были описаны недостаточно подробно, чтобы можно было проанализировать влияние лабораторных методов на результаты.

 

Соотношение альбумин/креатинин в случайных образцах мочи 

Два исследования по изучению соотношения альбумин/креатинин в случайных образцах мочи были классифицированы при помощи инструмента оценки качества исследований диагностических тестов как исследования хорошего качества.17 В дневное акушерское отделение обратилось всего 225 женщин с гипертензией беременныхw15 или с любым гипертензивным нарушением на фоне беременности.w14 У семидесяти семи женщин (45%) была протеинурия на уровне 0,3 г/сутки или более.w15 Суточная экскреция альбумина варьировала в диапазоне 0-11,2 г/сутки, а значение соотношения альбумин/креатинин в случайных образцах мочи варьировало в диапазоне 0,3-640 мг/ммоль.w14 Диагностическая точность определения соотношения альбумин/креатинин в случайных образцах мочи была превосходной при сравнении с оценкой протеинурии по результатам анализа суточной мочи (точка отсечки 2 мг/ммоль, чувствительность 94%, специфичность 94%, отношение правдоподобия положительного результата 15,7, отношение правдоподобия отрицательного результата 0,06)w15 и при сравнении с оценкой альбуминурии по результатам анализа суточной мочи (точка отсечки 27 мг/ммоль, чувствительность 95%, специфичность 100%, отношение правдоподобия положительного результата – бесконечность, отношение правдоподобия отрицательного результата 0,05).w14 Из-за разных стандартов, применявшихся для сравнения, объединение результатов исследований по соотношению альбумин/креатинин оказалось невозможным.

 

Таблица 1. Характеристики популяций и исследований, в которых участвовали беременные женщины с гипертензией и в которых проводили оценку соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи.

 

Исследование

Количество женщин* (проанали-зировано)

Статус пациенток

Тип гипертензивного нарушения на фоне беременности

Срок беремен-ности (недели)

Исключения

Оценка по методу QUADAS

Al и соавт. 2004w1

221 (185)

Пациентки стационара

Гипертензия беременных

≥29

Инфекция мочевых путей или хроническое заболевание,* тяжелая гипертензия

11

Durnwald и соавт. 2003w2

220

Пациентки стационара

Подозрение на преэклампсию (гипертензия беременных, отеки или впервые выявленная протеинурия на уровне одного + или нескольких)

≥24

Хроническое заболевание*

9

   Jaschevatzky и соавт.
1990w3

35

Пациентки стационара

Преэклампсия (гипертензия беременных, отек или впервые выявленная протеинурия) 

≥29

Не указано

8

Neithardt и соавт. 2002w4

36 (30)

Пациентки стационара

Любое гипертензивное нарушение на фоне беременности (81%), сахарный диабет I типа или нефропатия

Любой 

Не указано

8

Ramos и соавт. 1999w5

47

Пациентки стационара

Гипертензия беременных

>20

Хроническое заболевание,* многоплодная беременность, преждевременные роды, разрыв мембран в 1-ом периоде родов, мертворождение или отсутствие плода

9

Robert и соавт.1997w6

71

Пациентки стационара

Гипертензия беременных

≥24

Бактериурия или применение диуретиков

9

Rodriguez-Thompson и соавт. 2001w7

138

Не указано

Любое гипертензивное нарушение беременности, сахарный диабет (3%)

≥29

Инфекция мочевых путей или хроническое заболевание*

9

Saudan и соавт. 1997w8

100

Пациентки стационара и амбулато-рии

Любое гипертензивное нарушение на фоне беременности

Не указано

Не указано

7

Taherian и соавт. 2006w9

100

Не указано

Подозрение на преэклампсию (гипертензия беременных, ≥160/110 мм рт.ст., протеинурия на уровне одного + или более или отеки) 

>20

Инфекция мочевых путей, хроническое заболевание* или гематурия

11

Valerio и соавт. 2005w10

85 (75)

Пациентки стационара

Гипертензия беременных

>20

Мертворождение, разрыв мембран в 1-ом периоде родов, срок беременности ≥41 недели

12

Wheeler и соавт. 2007w11

154 (126)

Пациентки стационара

Подозрение на преэклампсию (гипертензия беременных, ухудшение гипертензии или протеинурия на уровне одного + или нескольких)

>20

Бактериурия, постельный режим на протяжении более чем 24 часов

11

Yamasmit и соавт. 2004w12

55 (42)

Пациентки стационара

Подозрение на преэклампсию (гипертензия беременных или предсуществующая гипертензия с впервые выявленной протеинурией на уровне одного + или нескольких)

≥29

Инфекция мочевых путей или хроническое заболевание *

12

Young и соавт. 1996w13

66 (45)

Пациентки стационара

Гипертензия беременных

≥29

Диагноз в анамнезе «гипертония беременных» или постельный режим дома или в больнице на протяжении более чем 36 часов

10

 

  • QUADAS = оценка качества исследований диагностической точности в системных обзорах на основе 14 критериев качества исследования; NS=не указано.
  • *Включая хроническую (предсуществующую) гипертензию, сахарный диабет до беременности или хроническое заболевание почек.
  • Женщины после родов или с вагинальным кровотечением, вызванным другой причиной, сбор мочи у которых осуществлялся с помощью катетера.

 

Таблица 2. Характеристики протеинурии и диагностических тестов при определении соотношения белок/креатинин в случайных образцах у беременных женщин с гипертензией.

 

Исследование

% (количество) женщин с протеинурией*

Диапазон значений суточной протеинурии (г/сутки)

Критерии правильности сбора суточной мочи

Время сбора случайных образцов мочи для анализа соотношения белок/креатинин относительно сбора суточной мочи

Анализ утренней мочи

Диапазон значений соотношения белок/креатинин в случайных образцах (мг/ммоль)

Al и соавт.
2004w1

21 (39/185)

0-8.2

Креатинин в моче

≥10 мг/кг/сутки

До (утро)

Нет

0-667

Durnwald и соавт. 2003w2†

76 (168/220)

0-19

Не указано

До

Не указано

0-2991

Jaschevatzky и соавт. 1990w3

Не указано

0.1-9.7

Не указано

После

Нет

15,2-9552,5

    Neithardt и соавт.
2002w4

83 (25/30)

0.20-26.5

Не указано

Во время (утро)

Не указано

10-2124

Ramos и соавт. 1999w5

55 (26/47)

0.24-22.3

Креатинин в моче

>0,8 г/сутки

До

Не указано

Не указано

Robert и соавт. 1997w6

41 (29/71)

0.03-12.6

Не указано

Во время

Нет

Не указано

Rodriguez-Thompson и соавт.
2001w7

50 (69/138)

0-2

Не указано

До

Нет

0-170

Saudan и соавт. 1997w8

Не указано

Не указано

Не указано

До (обычно утро)

Нет

Не указано

Taherian и соавт. 2006w9

73 (73/100)

0.1-8.2

Не указано

До

Нет

33,9-9186,9

   Valerio и соавт.
2005w10

51 (38/75)

0-15

Креатинин в моче

≥0.6 г/сутки

До (сериями§)

Не указано

0-9200

Wheeler и соавт.
2007w11

54 (68/126)

0.06-10.8

Креатинин в моче

>1 г/сутки при объеме мочи >1 л/сутки

До

Нет

1,1-1661

Yamasmit и соавт.
2004w12

69(29/42)

0.70-6.3

Не указано

До

Нет

8-741

Young и соавт.
1996w13

58 (26/45)

0.10-0.8

Сообщение матери

До (66%), после (34%)

Нет

8-103

 

  • NS = Не указано.
  • *0,3 г/сутки или более.
  • Диапазон определяли по рисунку.
  • У 89% женщин применяли катетер для сбора мочи в связи с тем, что у них было вагинальное кровотечение, они были после родов или находились в процессе активной родовой деятельности, или получали магния сульфат.
  • С 8.00 до 14.00, с 14.00 до 20.00, с 20.00 до 2.00 и с 2.00 до 8.00.

 

Таблица 3. Указанные точки отсечки и сводные показатели диагностической точности в исследованиях соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи у беременных женщин с гипертензией.

 

Исследование

Указанная точка отсечки

Чувстви-тельность (%)

Специфичность

(%)

Площадь под ROC-кривой

(95% ДИ*)

Отношение правдоподобия

мг/мг

мг/ммоль

положит-го результата

отрицат-го результата

Al и соавт. 2004w1

0,19

21

85,0

73,0

0,86

(0,80-0,93)

3,15

0,21

Durnwald и соавт. 2003w2

0,39

44

72,6

73,1

0,80

2,70

0,37

Ramos и соавт. 1999w5

0,5

57

96,0

96,0

24,00

0,04

Robert и соавт. 1997w6

93,0

90,0

9,30

0,08

Rodriguez-Thompson и соавт. 2001w7

0,19

21

90,0

70,0

0,91

(0,87-0,96)

3,00

0,14

Saudan и соавт. 1997w8

0,27

30

93,0

92,0

0,82

11,63

0,08

Taherian и соавт. 2006w9

0,18

20

86,3

100

0,94

(0,88-0,98)

бесконеч-ность

0,14

Valerio и соавт. 2005w10

91,0

90,0

0,97

9,1

0,10

Wheeler и соавт. 2007w11

0,21

24

86,8

77,6

0,82

3,88

0,17

Yamasmit и соавт. 2004w12

0,25

28

96,6

92,3

0,93

12,55

0,04

Young и соавт. 1996w13

0,15

17

91,0

41,0

0,86

1,54

0,22

 

  • * В тех случаях, когда имеется.
  • Утренняя моча (с 8.00 до 14.00).

 

Таблица 4. Новые сводные показатели диагностической точности с одной точкой отсечки для соотношения белок/креатинин в моче для выявления протеинурии у беременных женщин с гипертензией.

 

Исследование

Новая точка отсечки (мг/ммоль)

Новый показатель чувствительности (%)

Новый показатель специфичности (%)

Новое отношение правдоподобия

положит-го результата

отрицат-го результата

Al и соавт. 2004w1

22,6

80

74

3,08

0,27

Durnwald и соавт. 2003w2

33,9

81,0

55,8

1,83

0,34

Ramos и соавт. 1999w5

30

94

80

4,7

0,08

Rodriguez-Thompson и соавт. 2001w7

30

83

71

2,86

0,24

Saudan и соавт. 1997w8

30

93

92

11,63

0,08

Taherian и соавт. 2006w9

22,6

80,8

100

бесконеч-ность

0,19

Wheeler и соавт. 2007w11

23,7

86,8

77,6

3,88

0,17

Yamasmit и соавт. 2004w12

31,6

93,1

92,3

12,09

0,07

Young и соавт. 1996w13

28,3

65

82

3,61

0,43

 

ОБСУЖДЕНИЕ


 

Количественное определение степени выраженности протеинурии является ключевым аспектом обследования беременных женщин с гипертензией. В соответствующих Австрало-азиатских и международных руководствах рекомендуется использовать соотношение белок/креатинин в случайных образцах мочи.34 Данный анализ может проводить любая лаборатория, в которой определяют концентрации белка и креатинина в суточной моче.

Мы нашли 13 исследований (1214 женщин), в которых анализировали соотношение белок/креатинин в случайных образцах мочи у беременных женщин с гипертензией. В публикациях были использованы восемь различных точек отсечек, которые казались весьма разными, частично из-за разных единиц измерения, использованных для точек отсечки при определении содержания белка в моче и содержания креатинина в моче: мг/ммоль, мг/г, мг/мг и г/г. Разные популяции беременных женщин, включая женщин с нормальным давлением, еще больше осложняли анализ. В данный обзор мы включили исследования, в которых участвовали только женщины с гипертензивным нарушением на фоне беременности, для которых, по нашему мнению, определение соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи имеет наибольшее потенциальное применение.

Показатели чувствительности и специфичности в исследованиях соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи варьировали в соответствии с ожидаемым в результате случайных факторов. Мы сравнивали показатели диагностической точности, используя в качестве точки отсечки 30 мг/ммоль для соотношения креатинин/белок в случайных образцах мочи в соответствии с рекомендациями опубликованных руководств.34 Объединенные результаты не были чувствительны к диапазону значений протеинурии или способу сбора мочи. В целом, отношение правдоподобия положительного результата оценивается как ненадежное/удовлетворительное. Тогда как отношение правдоподобия отрицательного результата оценивается как удовлетворительное/надежное, и это позволяет сделать вывод о том, что определение соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи на уровне менее чем 30 мг/ммоль представляет собой тест, достаточный для «исключения» протеинурии на уровне 0,3 г/сутки или более.

Специфические анализы на определение содержания альбумина широко используются вне беременности для выявления «микроальбуминурии» – то есть, экскреции на уровне 0,03-0,3 г/сутки – поскольку анализы на определение содержания альбумина более специфичны для заболевания почек, чем анализы на определение общего белка в моче, в результате сахарного диабета или гипертензии.16 Мы нашли два исследования (225 женщин), в которых изучали соотношение альбумин/креатинин при беременности. Тест превосходно диагностировал протеинурию или альбуминурию на уровне 0,3 г/сутки или выше, однако имеющихся данных недостаточно, чтобы можно было рекомендовать применять данный тест при беременности.

 

Достоинства и недостатки обзора

Достоинства нашего обзора заключаются в том, что мы сосредоточились на беременных женщинах с первичной гипертензией и на беременных женщинах, обратившихся в больницу (в стационар или в амбулаторию, например, в отделение дневного стационара) то есть на той группе, в которой проводят оценку протеинурии в клинической практике. У этих женщин была разная степень выраженности протеинурии и широкий диапазон вариантов гипертензии беременных, которые наблюдаются в клинической практике. Мы описали благоприятные характеристики диагностических тестов для точки отсечки 30 мг/ммоль в соответствии с рекомендациями международных сообществ.34 В одном исследовании не было отмечено никаких значимых изменений результатов при анализе серии образцов мочи на протяжении суток.w10

У нашего обзора есть несколько ограничений. Во-первых, мы исключили одну статью, опубликованную не на английском или французском языке.29 Во-вторых, мы исключали аннотации, поскольку они вряд ли могли дать достаточно подробные данные, необходимые для обзора. В третьих, мы обсуждали сосредоточенность включенных исследований на пациентках стационара; ненадлежащее указание полноты сбора суточной мочи и ее применения в качестве традиционного средства сравнения для диагностики протеинурии; а также разнообразие лабораторных методов измерения содержания белка, альбумина и креатинина в моче (в частности в моче беременных женщин с учетом специфических белков, которые могут оказывать мешающее влияние на иммуноанализы). Не смотря на эти ограничения, мы не выявили никакой значимой гетерогенности среди исследований диагностической точности определения соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи. Наконец, при оценке качества исследований мы часто выявляли недостаточное описание критериев отбора, спектра заболевания и способа проведения диагностического теста; недавно были опубликованы стандарты для отчетов и публикаций по исследованиям диагностической точности и они должны способствовать улучшению качества исследований диагностической точности.30

Мы не смогли найти какую-либо официальную экономическую оценку анализа соотношения белок/креатинин или альбумин/креатинин в моче при гипертензивных нарушениях на фоне беременности. Хотя измерение содержания альбумина обычно является более дорогой процедурой, чем измерение белка, уже разработаны методики для измерения альбумина в условиях клиники.10 Отмечалось уменьшение расходов почти в четыре раза при определении соотношения белок/креатинин у беременных пациенток амбулатории с основным заболеванием почек и применении формулы Кокрофта-Голта (для оценки клиренса креатинина, применение при беременности не проходило валидацию) по сравнению с анализами суточной мочи для выявления протеинурии и определения клиренса креатинина.22 31 Другие потенциальные расходы, связанные с суточным сбором мочи, включали госпитализацию (по сравнению с проведением анализа в тот же день при определении соотношения белок/креатинин или альбумин/креатинин в случайных образцах мочи), время на лабораторную обработку и увеличение сестринского наблюдения.

Вероятно, самое важное ограничение литературы, на основе которой составлен данный обзор, заключалось в том, что анализ суточной мочи использовался в качестве стандарта, по сравнению с которым сравнивали все остальные тесты на выявление протеинурии. Документально отмечено, что и вне беременности сбор суточной мочи связан с такими проблемами, как проблема полноты сбора, большое количество времени и неудобство проведения. Однако при беременности проблемы усугубляются физиологическим расширением мочеточников (которые могут удерживать до 200 мл мочи) и неполным опорожнением мочевого пузыря в результате увеличенной матки, что может приводить к значительным ошибкам при сборе мочи.32 Этих ошибок можно избежать посредством адекватного восполнения жидкости для поддержания выделения мочи (500 мл жидкости для выделения мочи >6 мл/мин) и стандартизации метода сбора мочи на этапе начала сбора (не собирать мочу) и на последнем этапе сбора (лежать на левом боку 45 минут, чтобы избавиться от любой частичной обструкции уретры, связанной с лежанием на спине или на правом боку). В идеале следовало бы использовать мочевой катетер, но это непрактичная, относительно инвазивная процедура, которая к тому же может привести к инфицированию. Учитывая всё вышесказанное, данные меры для нейтрализации специфичных для беременности проблем с целью сбора суточной мочи являются непрактичными и не могут быть распространены, особенно в условиях амбулатории.

Учитывая указанные недостатки суточного сбора мочи при беременности, анализ суточной мочи не должен использоваться в качестве стандарта, в сравнении с которым оценивают новые методы анализа. Ошибка, связанная со сбором суточной мочи, вероятно, намного перевешивает ошибку, к которой чувствителен случайный образец мочи, а именно – потенциальную небольшую вариабельность суточной экскреции белка. В качестве альтернативы исследователи должны стремиться проводить валидацию определения соотношения белок/креатинин и альбумин/креатинин в случайных образцах мочи непосредственно в сравнении с неблагоприятными исходами беременности.

 

Значение обзора

Результаты данного обзора свидетельствуют о том, что определение соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи представляет собой тест, позволяющий обоснованно «исключать» протеинурию на уровне 0,3 г/сутки или выше у здоровых в остальным женщин с гипертензией беременных, у которых не была выявлена протеинурия или у которых протеинурия была выявлена по результатам анализа с использованием тест-полоски. Хотя мы исключали женщин с заболеванием почек, два соответствующих исследования12 22 были включены в обзор 2003 г., в этих исследованиях беременные женщины составляли подгруппу исследования, и авторы исследований пришли к аналогичным выводам.33 Из 13 исследований, включенных в наш обзор, в девяти не использовали образцы утренней мочи для определения соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи, это позволяет сделать вывод о полезности проведения теста в течение дня. Хотя было показано, что вне беременности утренний образец, полученный после первой утренней мочи, с большей вероятностью отражает количественный показатель суточной протеинурии,34 в исследованиях с участием беременных были получены противоречивые результаты в отношении вариабельности протеинурии в течение суток,11 13 35 и время получения образца мочи у беременных женщин не оказывало никакого значимого влияния при анализе последовательно полученных образцов для определения соотношения белок/креатинин в течение суток.w10 

Определение соотношения белок/креатинин является удобным и оперативным методом для тех лабораторий, в которых ежедневно анализируют содержание белка и креатинина. Соответственно, у женщин должна быть возможность избежать госпитализации для оценки протеинурии и легко проходить повторную оценку в случае повторного появления тревожных клинических признаков развития заболевания. Однако протеинурия представляет собой лишь один элемент диагностического паззла при подозрении на преэклампсию, для которой имеются и другие диагностические критерии и соображения клинического характера (например, дисфункция другого целевого органа у матери и благополучное состояние плода). Кроме того, серьезные осложнения (включая эклампсию) могут возникнуть и при отсутствии протеинурии.36

Мы не рекомендуем применять соотношение белок/креатинин или альбумин/креатинин в случайных образцах мочи для мониторинга или количественного анализа степени выраженности протеинурии при беременности. Только в крайних ситуациях более высокие по сравнению с более низкими уровнями выраженности протеинурии были связаны с более высокой материнской или перинатальной смертностью или заболеваемостью,37-41 и количественное определение протеинурии не позволяет делать кратковременные прогнозы почечной недостаточности или продолжающейся протеинурии у матери.40-43 Соотношение белок/креатинин в случайных образцах мочи не является надежным способом количественного определения протеинурии как вне беременности, так и на фоне беременности.35 44

 

Вопросы, оставшиеся без ответов, и будущие исследования

С конца 1990-ых годов во многих исследованиях были проведены положительные сравнения определения соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи с протеинурией, выявляемой при анализе суточной мочи, однако определение соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи не было широко принято в акушерской практике. Причины этого еще предстоит изучить. Такие причины могут заключаться в том, что: было опубликовано девять точек отсечки, значения которых выражались в четырех разных единицах измерения (это мешало целостности восприятия данного метода по литературным источникам); только международные и австрало-азиатские общества по изучению гипертензии на фоне беременности указывали в публикациях точку отсечки 30 мг/ммоль для диагностики выраженной протеинурии; и еще одна причина  заключается в характерной консервативности и судебно-медицинской перспективе специалистов-акушеров, которые не должны пропустить диагноз преэклампсии и будут противостоять исключению традиционного средства сравнения при отсутствии надежных и убедительных доказательств.

Особенно нам нужна информация о валидности точки отсечки 30 мг/ммоль для определения соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи с целью выявления неблагоприятных исходов беременности у госпитализированных и амбулаторных пациенток с подозрением на преэклампсию. В будущих исследованиях также необходимо уделить внимание влиянию на эффективность теста времени получения образцов для определения соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи и использования разных методов количественного анализа содержания белка и креатинина в моче у беременных женщин, а также точности формул, использующихся для оценки клиренса креатинина у беременных женщин в ситуации уменьшающегося использования суточной мочи для анализов.

 

ЧТО УЖЕ ИЗВЕСТНО ПО ДАННОЙ ТЕМЕ

Исследования показали, что соотношение белок/креатинин в случайных образцах мочи выигрывает в сравнении с оценкой белка в суточной моче, которая является традиционным методом сравнения при определении протеинурии у беременных.

Опубликовано много точек отсечки для определения протеинурии на уровне 0,3 г/сутки или выше.

 

ЧТО ДОБАВИЛО ДАННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Анализ суточной мочи не должен быть стандартом, с которым сравнивают новые методы измерения протеинурии или альбуминурии при беременности.

Определение соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи представляет собой тест, позволяющий обоснованно «исключить» выраженную протеинурию на уровне 0,3 г/сутки или выше у беременных женщин.

Данных о соотношении альбумин/креатинин в случайных образцах мочи недостаточно, чтобы предложить точку отсечки для диагностики выраженной протеинурии при беременности.

 


 

  • Мы благодарим Ruth Milner и Victor Espinosa за консультации в отношении статистики, Samantha Reineking за помощь в поиске литературы, Catherine Halstead за предоставление информации о лабораторных методах, а также следующих авторов за дополнительную информацию об их собственных исследованиях: M. Brown, A.B. Neithardt, H. Nisell, J.G. Ramos, T.L. Wheeler и W.Yamasmit.
  • Участие в обзоре: A.M.Côte, E.Lam и L.A.Magee извлекали данные. A.M.Côte, P. von Dadelszen и L.A.Magee осуществляли анализ и презентацию данных. A.M.Côte, M.A. Brown, P. von Dadelszen, R.M. Liston и L.A.Magee подготовили черновик и отредактировали рукопись. A.M.Côte и L.A.Magee являются гарантами.
  • Финансирование: Во время работы A.M.Côte была акушером-ординатором, ее работа оплачивалась Центром медицинских исследований Шербрукского Университета. L.A.Magee – стипендиат Фонда медицинских исследований им. Майкла Смита, имеет грант на практику от Научного института семьи и ребенка Британской Колумбии. P. von Dadelszen – новый исследователь Научного института семьи и ребенка и старший стипендиат Фонда медицинских исследований им. Майкла Смита, имеет грант на практику от Научного института семьи и ребенка, где он также получает стипендию.
  • Конфликт интересов: Не заявлено.
  • Одобрение этичности: не требуется для данного мета-анализа опубликованных исследований по изучению диагностики.
  • Источник происхождения и экспертное рецензирование: Не по заказу; экспертное рецензирование сторонними экспертами.