Анализ мочи:

15.05.2019

Британский медицинский журнал (BMJ) - определение протеинурии у беременных женщин

Диагностическая точность определения протеинурии по соотношению белок/креатинин в случайных образцах мочи у беременных женщин с гипертензией: систематический обзор 

Anne-Marie Côte (Анна-Мария Коте), акушер-ординатор,¹ Mark A Brown (Марк. A Браун), профессор медицины,² Elaine Lam (Элейн Лэм), студентка медицинского факультета,¹ Peter von Dadelszen (Питер фон Даделсзен), доцент акушерства и гинекологии,³ Tabassum Firoz (Табассум Фироз), клинический ординатор-терапевт,¹ Robert M Liston (Роберт М. Листон), профессор и руководитель отделения акушерства и гинекологии,³ Laura A Magee (Лаура А. Мэги), доцент клинической медицины³

 

  

 

 

АННОТАЦИЯ

---

 

• Цель: Проанализировать использование соотношений белок/креатинин и альбумин/креатинин в случайных образцах мочи в качестве диагностических тестов для выявления выраженной протеинурии у беременных женщин с гипертензией.
• Дизайн: Систематический обзор.
• Источники данных: базы данных Medline (Медлайн) и EMBASE (Эмбейз), Кокрановская библиотека, списки литературы, использованной в статьях, и эксперты.
• Методы анализа: Поиск в литературе (1980-2007 гг.) статей по определению соотношения белок/креатинин или альбумин/креатинин в случайных образцах мочи у беременных женщин с гипертензией в сравнении с выявлением протеинурии на основании анализа суточной мочи.
• Результаты: В 13 исследованиях изучали соотношение белок/креатинин в случайных образцах мочи (1214 женщин с первичной гипертензией беременных). В девяти исследованиях отмечена чувствительность и специфичность для восьми точек отсечки, медиана составляла 24 мг/ммоль (диапазон 17-57 мг/ммоль; 0,15-0,50 мг/мг). Лабораторные анализы были описаны недостаточно подробно. Характеристики диагностических тестов пересчитывали для точки отсечки 30 мг/ммоль. Никакой значимой гетерогенности исследований по точкам отсечки в пределах диапазона показателей протеинурии не было. По объединенным оценкам чувствительность составляла 83,6% (95% доверительный интервал, 77,5%-89,7%), специфичность 76,3% (72,6%-80,0%), отношение правдоподобия положительного  результата 3,53 (2,83-4,49) и отношение правдоподобия отрицательного результата 0,21 (0,13-0,31) (девять исследований, 1003 женщины). В двух исследованиях соотношения альбумин/креатинин (225 женщин) были найдены оптимальные точки отсечки: 2 мг/ммоль для протеинурии с экскрецией белка на уровне 0,3 г/сутки или выше и 27 мг/ммоль для альбуминурии.
• Вывод: Определение соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи является обоснованным тестом, позволяющим «исключить» протеинурию с экскрецией белка на уровне 0,3 г/сутки или выше у беременных женщин с гипертензией. Данных по применению соотношения альбумин/креатинин у женщин данной категории недостаточно.
  
  ___________________________________________________________________________

¹ Женская больница и медицинский центр Британской Колумбии, Ванкувер, Британская Колумбия, Канада
² Больница Св. Джорджа и Университет Нового Южного Уэльса, Когарах, Сидней, Новый Южный Уэльс, Австралия
³ Научный институт семьи и ребенка, Университет  Британской Колумбии, Ванкувер, Британская Колумбия, Канада V6H 3N1
Корреспонденция: Л.А. Мэги, Женская больница и медицинский центр Британской Колумбии, Ванкувер, Британская Колумбия, Канада V6P 1S8 LMagee@cw.bc.ca
Цифровой идентификатор объекта (doi): 10.1136/bmj.39532.543947.BE 

 

ВВЕДЕНИЕ

---

 

Специалисты, оказывающие акушерскую помощь, должны быть знакомы с диагнозом преэклампсия – состоянием гипертензии, связанным с высоким риском осложнений для матери и плода/ребенка в перинатальном периоде и развивающимся у 2-5% беременных женщин.^1-2 Вопрос о включении осложнений со стороны целевых органов в определение преэклампсии остается спорным. Однако согласно общепринятому представлению считается, что у женщин с гипертензией беременных и впервые выявленной протеинурией есть преэклампсия. В связи с этим, оценка наличия или отсутствия выраженной протеинурии (≥0,3 г/сутки) представляется ключевым компонентом оценки состояния беременных женщин с гипертензией специалистами-акушерами и исследователями.

Анализ суточной мочи считается традиционным тестом сравнения для методов количественного определения протеинурии у беременных женщин, при котором выраженная протеинурия определяется как протеинурия с экскрецией 0.3 г/сутки или более.^1-4 Мочу необходимо охлаждать, и сама процедура сбора мочи проблематична, требует много времени (для женщин и медицинского персонала) и может стать причиной ошибочных результатов в случае неправильного сбора мочи. Также не всегда возможно полностью собрать суточную мочу в случае начала родовой деятельности, в результате чего состояние протеинурии остается не выявленным, а диагноз преэклампсии – неподтвержденным; у менее чем половины женщин, госпитализируемых с преэклампсией, удается собрать и отправить на анализ образцы суточной мочи.¹⁵ Сбор мочи за определенный период задерживает постановку клинического диагноза и может приводить к более продолжительному пребыванию в больнице, пока исследуется гипертензивное нарушение на фоне беременности, что повышает уровень тревожности пациенток, а также медицинские расходы.

В связи с недостатками, связанными со сбором суточной мочи, рассматриваются альтернативные варианты диагностики протеинурии при беременности. Они включают  тест-полоски для анализа мочи, сбор мочи за более короткий период времени, определение соотношения белок/креатинин в случайном образце мочи и определение соотношения альбумин/креатинин в случайном образце мочи. Тест-полоски недорогие, их легко использовать и они дают быстрый результат, однако было показано, что они отличаются низкой чувствительностью и специфичностью в отношении экскреции белка с мочой в течение суток.^6-10 В некоторых исследованиях (и в рекомендациях в рамках национальной образовательной программы по проблеме повышенного артериального давления¹) предлагается собирать мочу за более короткий период времени (два, четыре, восемь или 12 часов) для диагностики протеинурии у беременных.^11-15 Однако сбор мочи за более короткий период времени, связан с такими же ограничениями и проблемами, что и сбор суточной мочи.

Определение соотношений белок/креатинин и альбумин/креатинин в случайных образцах мочи хорошо изучено и широко применяется вне состояния беременности. Национальный фонд по борьбе с заболеваниями почек в настоящее время рекомендует использовать данные тесты (вместо суточного сбора мочи) для диагностики протеинурии в большинстве ситуаций, без специального указания беременности.¹⁶ Австрало-азиатское общество исследований гипертензии при беременности и Международное общество исследований гипертензии при беременности предлагают использовать соотношение белок/креатинин в случайном образце мочи в качестве альтернативы суточному сбору мочи.³⁴ Нам кажется, что соотношение белок/креатинин в случайных образцах мочи не часто используется для диагностики протеинурии у беременных женщин с гипертензией.

Мы провели систематический обзор для оценки точности определения соотношений белок/креатинин и альбумин/креатинин в случайных образцах мочи по сравнению с анализом суточной мочи для определения выраженной протеинурии у беременных женщин с гипертензией.

 

 

МЕТОДЫ

---

 

Мы осуществляли поиск по электронным базам данных Medline (Медлайн) и EMBASE (Эмбейз) (за период с января 1980 г. по май 2007 г.), используя ключевые слова: «белок/креатинин в случайных образцах мочи» или «соотношение белок/креатинин», или «альбумин/креатинин в случайных образцах мочи» или «соотношение альбумин/креатинин», или «содержание альбумина в суточной моче», или «микроальбуминурия», или «микроальбумин в моче», или «сбор суточной мочи», или «протеинурия», а также по предметным рубрикам «беременность», «преэклампсия» или «токсикоз». Для ограничения массива данных указывали «человек и женщина». Мы начали поиск с 1980 г., поскольку до этого года определение соотношения белок/креатинин и альбумин/креатинин в случайных образцах мочи не использовали. Другие источники включали Кокрановскую библиотеку, списки литературы, использованной как в первых отобранных статьях, так и в национальных и международных руководствах по проблеме гипертензии беременных, и личное общение с экспертами в данной области.

Мы включили диагностические исследования, в которых сравнивали соотношение белок/креатинин или соотношение альбумин/креатинин в случайных образцах мочи с суточной экскрецией белка с мочой (суточная протеинурия) у беременных женщин с гипертензией (не менее 80% популяции исследования). Мы исключали: исследования, в которых соотношение белок/креатинин в случайных образцах мочи оценивали у женщин с другими заболеваниями, не являющимися гипертензией (главным образом сахарный диабет), исследования, в которых эталонным тестом сравнения был не анализ суточной мочи, а другой  (включая соотношение белок/креатинин в суточной моче), исследования, которые были описаны на других языках кроме английского и французского, или которые были представлены только в виде аннотации.

 

Оценка валидности 

Поскольку нам неизвестно о какой-либо опубликованной и прошедшей валидацию оценке качества исследований по изучению диагностических тестов, мы использовали ряд стандартизированных критериев, которым отвечала каждая статья, используя средство оценки QUADAS (метод оценки качества исследований диагностической точности в системных обзорах).¹⁷

 

Извлечение данных и характеристики исследования 

Два исследователя независимым образом извлекали данные (А.М. Коте и Э.Лэм, или А.М. Коте и Л.А. Мэги), а расхождения решали путем нахождения консенсуса. Мы выписывали: характеристики исследования (авторы, название журнала, год публикации, страна, дизайн исследований, цель, тип медицинского центра и период или продолжительность исследования); характеристики участников (популяция исследования, метод отбора, критерии включения и исключения, наличие или отсутствие последовательности включения случаев, количество участников, количество исключенных участников и причины исключения, личные и медицинские характеристики зачисленных в исследование женщин, пациентки стационара или амбулатории, уровень активности); информацию о способах проведения диагностических тестов, а также результаты (время получения случайных образцов для определения соотношения белок/креатинин или альбумин/креатинин относительно сбора суточной мочи, метод оценки полноты сбора суточной мочи, количество не полностью собранных образцов, преобладание выраженной протеинурии, диапазон значений протеинурии, лабораторные методы измерения содержания белка и креатинина, и результаты диагностического теста); а также методы оценки диагностической точности и соответствующие результаты (чувствительность, специфичность, отношение правдоподобия положительного результата, отношение правдоподобия отрицательного результата, метод определения согласованности (например, графики Бланда-Альтмана), ROC-кривая, показатель площади под кривой (AUC) и предложенная точка отсечки для диагностики выраженной протеинурии с использованием коэффициента преобразования 1,13 для преобразования результатов определения соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи, выраженных в мг белка на мг креатинина, в единицы Международной системы единиц  мг/ммоль). В тех случаях, когда не указывалось отношение правдоподобия положительного результата и отношение правдоподобия отрицательного результата мы их вычисляли, исходя из значений чувствительности и специфичности, по следующей формуле: отношение правдоподобия положительного результата = чувствительность/(1−специфичность); отношение правдоподобия отрицательного результата = (1−чувствительность)/специфичность. Мы не выписывали коэффициенты корреляции или значения прогностической ценности (положительных и отрицательных результатов), поскольку коэффициенты корреляции не отражают согласованности между двумя методами, а значения прогностической ценности варьируют в зависимости от преобладающего заболевания, которое изучалось в исследовании. Мы связывались с авторами для получения неуказанных данных.

 

Синтез количественных данных  

Для каждого исследования мы описательно анализировали чувствительность, специфичность, отношения правдоподобия и показатель площади под кривой для ROC-кривых в соответствии с указанными точками отсечки. Чтобы проверить, значительно ли различается диагностическая точность исследований, мы выбрали точку отсечки 30 мг белка/ммоль креатинина.³ По данным, полученным из массы статей, таблиц и графиков, мы составляли таблицы сопряженности и использовали их для пересчета характеристик диагностических тестов – чувствительности, специфичности и отношений правдоподобия для значения, максимально близкого к точке отсечки 30 мг/ммоль. Если сведений о преобладании выраженной протеинурии не было, мы использовали медиану преобладания по данным из опубликованных исследований, чтобы сгенерировать необходимые таблицы сопряженности.

Чтобы принять в расчет вариации диагностического порога, мы оценивали статистическую гетерогенность исследований по методу регрессии Littenberg и Moses (Литтерберг и Мозес).¹⁸ При отсутствии гетерогенности мы вычисляли новые показатели диагностической точности по данным каждого исследования _i по следующим формулам:

• чувствительность_i  = истинный положительный_i/наличие заболевания_i;
• специфичность_i = истинный отрицательный_i/отсутствие заболевания_i;
• объединенная оценка чувствительности = Σ истинный положительный_i/Σ наличие заболевания_i;
• объединенная оценка специфичности = Σ истинный отрицательный_i/Σ отсутствие заболевания_i;
• стандартная ошибка пропорции = [пропорция(1−пропорция)/Σn_i]^1/2;
• объединенная оценка отношения правдоподобия положительного результата = объединенная оценка чувствительности/(1−объединенная оценка специфичности);
• объединенная оценка отношения отрицательного результата = (1−объединенная оценка чувствительности)/объединенная оценка специфичности.¹⁸

Мы проводили анализы чувствительности, исключив исследования, которые методологически отличались от всех или большинства остальных исследований (например, другая популяция исследования или другой метод сбора образцов мочи).

Анализы проводились с использованием следующего программного обеспечения: Microsoft Excel (2002) и GraphPad PRISM 4.

 

 

РЕЗУЛЬТАТЫ

---

 

В результате электронного поиска было получено 1416 ссылок (блок-схема). Одна публикация по соотношению белок/креатинин в случайных образцах мочи была не на английском или французском языке и ее исключили.¹⁹ Двадцать четыре исследования были отобраны для дальнейшего изучения. Среди них было 13 исследований соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи (1214 женщин)^w1-13 и два исследования соотношения альбумин/креатинин в случайных образцах мочи (225 женщин),^{w14 w15} которые были опубликованы в период с 1996 г. по 2007 г. Девять исследований исключили по причине того, что популяцией исследования была смешанная группа беременных женщин, у которых гипертензия не была преобладающим состоянием (n=3),^20-22  в исследовании участвовали только женщины с протеинурией,²³ исследование дублировалось более современным исследованием, включенным в обзор,²⁴ в исследовании оценивалось соотношение белок/креатинин в случайных образцах мочи, полученных в результате сбора мочи за определенный период (n=1),²⁵ в исследовании указана только корреляция соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи с суточной экскрецией альбумина,^{26 27} или в исследовании вообще не изучалось соотношение белок/креатинин или альбумин/креатинин.²⁸ Изучение списков литературы, использованной в отобранных работах, не дало никаких дополнительных статей, равно как и консультации с экспертами.

 

Отбор исследований в процессе систематического обзора литературы 

 

 

 

Соотношение белок/креатинин в случайных  образцах 

Оценка валидности

Оценка качества варьировала в диапазоне от 7 до 12 (таблица 1)¹⁷; более низкие оценки отражали, в основном, неполноту описания критериев отбора, спектра заболевания или способа проведения диагностического теста. Большинство исследований были проспективными (n=10) и одномоментными (кросс-секционными) (n=11). Ни в одном исследовании не было указано, сколько женщин из всех женщин, соответствующих критериям отбора, были зачислены для участия в исследовании, и только в двух было указано, что набор в исследование был последовательным, когда зачисляли всех подходящих женщин подряд.^{w3 w13} В десяти исследованиях были указаны причины выбытия или исключения из анализов.^{w1 w2 w5-w7 w9-w13} Для 11-32% образцов пары анализируемых тестов были неполными.^{w1 w4 w10 w12 w13} Указанные причины неполного сбора образцов включали неправильные процедуры сбора образцов и роды.

 

Характеристики исследований и участников

В исследованиях соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи анализировали образцы 30-220 женщин (медиана 75). У женщин была гипертензия беременных (пять исследований), гипертензия беременных с протеинурией на уровне одного + или нескольких (подозрение на преэклампсию; n=5), или любое гипертензивное нарушение на фоне беременности (n=3). В десяти исследованиях участвовали женщины, поступившие в больницу. В двух исследованиях исключали женщин, которым нужен был постельный режим.^{w11 w13} В шести исследованиях исключали женщин с таким основным заболеванием, как предсуществующая гипертензия, диабет или заболевания почек^{w1 w2 w5 w7 w9 w12}, в других шести исследованиях исключали женщин с инфекцией мочевых путей или бактериурией.^{w1 w6 w7 w9 w11 w12}

 

Диагностические тесты

Выраженная протеинурия (≥0,3 г/сутки) преобладала на уровне 21%-83% (медиана 55%, n=11; таблица 2). По результатам анализа суточной мочи, диапазон оценок протеинурии составлял от нормы до нефротической протеинурии: 0-26,5 г/сутки (n=11). По результатам определения соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи диапазон оценок  протеинурии  составлял от 0 до 2991 мг/ммоль (n=9).

Время получения случайных образцов для определения соотношения белок/креатинин варьировало относительно периода сбора суточных образцов мочи следующим образом: до (n=9), после (n=1), до или после (n=1), или во время (n=2). В девяти исследованиях было указано, что для определения соотношения белок/креатинин в случайных образцах не использовали первую мочу за сутки.^{w1 w3 w6-w9 w11-w13} В четырех исследованиях полноту сбора суточной мочи оценивали по экскреции креатинина с мочой^{w1 w5 w10 w11} или посредством вопросов, которые задавали женщинам.^w13 В одном исследовании у 89% женщин (196/220) для сбора мочи использовали катетер Фолея в связи с тем, что у них было вагинальное кровотечение (послеродовое), активная родовая деятельность или они получали лечение магния сульфатом.^w2

Для измерения содержания белка и креатинина в моче применяли разные лабораторные методы (разные реагенты, методы проведения анализов вручную или автоматизированные методы). Для определения белка использовали не менее пяти методов анализа (биуретовый метод,^{w2 w4 w11} реакция с пирогаллоловым красным,^{w6 w7 w10 w12 w13} сульфосалициловая кислота,^w5 трихлоруксусная кислота,^{w1 w9} турбидиметрический метод (не указан)^w3 и бензетония хлорид^w8), и не менее двух методов использовали для измерения креатинина (модифицированный метод Яффе, оценка по двум точкам,^{w1-w5 w7-w13} и реакции с иминогидролазой^w6).

 

Диагностические тесты – результаты

В двух исследованиях были указаны только коэффициенты корреляции, они не были включены в таблицу 3.^{w3 w4} Показатель площади под кривой (AUC) был указан в девяти из оставшихся 11 исследований и варьировал от 0,82 до 0,97.^{w1 w2 w7-w13} Точку отсечки для соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи, которая максимально повышала как чувствительность, так и специфичность, можно было определить в девяти из 11 исследований. Отмечалась несогласованность в том, как указывались точки отсечки, также очень различались единицы измерения (мг/ммоль, мг/г, мг/мг и г/г). Было использовано восемь точек отсечки, значение медианы составляло 24 мг/ммоль, диапазон – от 17 до 57 мг/ммоль (0,15-0,5 мг/мг). Медиана показателей чувствительности составляла 91% (диапазон 73-97%), а медиана показателей специфичности равнялась 90% (диапазон 41-100%). Медиана отношения правдоподобия положительного результата составляла 9,1 (диапазон от 1,54 до бесконечности), а медиана отношения правдоподобия отрицательного результата составляла 0,14 (диапазон 0,04-0,37). В одном исследовании был представлен график Бланда-Альтмана для оценки согласованности соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи и суточной протеинурии, на основании которого была выявлена хорошая согласованность, особенно в случае незначительной протеинурии (<0,5 г/сутки).^w8

 

Синтез количественных данных

В девяти исследованиях имелись данные, необходимые для определения точки отсечки, составляющей 30 мг/ммоль (таблица 4).^{w1 w2 w5 w7-w9 w11-w13} Чувствительность и специфичность, похоже, не были связаны с преобладанием выраженной протеинурии или с диапазоном значений протеинурии (таблица 2). Не было никакой значимой гетерогенности исследований в отношении новых показателей диагностической точности для точки отсечки 30 мг/ммоль (P=0,94); в этих вычислениях в тех случаях, когда указанное значение специфичности составляло 1,00, использовали значение 0,99.^w9

Сводные показатели диагностической точности: чувствительность 83.6% (95% доверительный интервал, 77,5%-89,7%), специфичность 76,3% (72,6%-80,0%), отношение правдоподобия положительного результата 3,53 (2,83-4,49) и отношение правдоподобия отрицательного результата 0,21 (0,13-0,31) (1003 женщины). Когда преобладание выраженной протеинурии варьировало от 0,25 до 0,75 и в одном исследовании показатель преобладания не был указан, объединенные оценки чувствительности и специфичности не различались.^w8 После исключения одного исследования,^w2 в котором для сбора мочи использовали катетер,  объединенная оценка чувствительности составила 84,8% (78,7%-90,8%), а объединенная оценка специфичности составила 79,1% (75,3%-82,8%); то есть, результаты были аналогичными (809 женщин). Методы количественного определения белка или креатинина были описаны недостаточно подробно, чтобы можно было проанализировать влияние лабораторных методов на результаты.

 

Соотношение альбумин/креатинин в случайных образцах мочи 

Два исследования по изучению соотношения альбумин/креатинин в случайных образцах мочи были классифицированы при помощи инструмента оценки качества исследований диагностических тестов как исследования хорошего качества.¹⁷ В дневное акушерское отделение обратилось всего 225 женщин с гипертензией беременных^w15 или с любым гипертензивным нарушением на фоне беременности.^w14 У семидесяти семи женщин (45%) была протеинурия на уровне 0,3 г/сутки или более.^w15 Суточная экскреция альбумина варьировала в диапазоне 0-11,2 г/сутки, а значение соотношения альбумин/креатинин в случайных образцах мочи варьировало в диапазоне 0,3-640 мг/ммоль.^w14 Диагностическая точность определения соотношения альбумин/креатинин в случайных образцах мочи была превосходной при сравнении с оценкой протеинурии по результатам анализа суточной мочи (точка отсечки 2 мг/ммоль, чувствительность 94%, специфичность 94%, отношение правдоподобия положительного результата 15,7, отношение правдоподобия отрицательного результата 0,06)^w15 и при сравнении с оценкой альбуминурии по результатам анализа суточной мочи (точка отсечки 27 мг/ммоль, чувствительность 95%, специфичность 100%, отношение правдоподобия положительного результата – бесконечность, отношение правдоподобия отрицательного результата 0,05).^w14 Из-за разных стандартов, применявшихся для сравнения, объединение результатов исследований по соотношению альбумин/креатинин оказалось невозможным.

 

Таблица 1. Характеристики популяций и исследований, в которых участвовали беременные женщины с гипертензией и в которых проводили оценку соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи.

 

Исследование	Количество женщин* (проанали-зировано)	Статус пациенток	Тип гипертензивного нарушения на фоне беременности	Срок беремен-ности (недели)	Исключения	Оценка по методу QUADAS
Al и соавт. 2004w1	221 (185)	Пациентки стационара	Гипертензия беременных	≥29	Инфекция мочевых путей или хроническое заболевание,* тяжелая гипертензия	11
Durnwald и соавт. 2003w2	220	Пациентки стационара	Подозрение на преэклампсию (гипертензия беременных, отеки или впервые выявленная протеинурия на уровне одного + или нескольких)†	≥24	Хроническое заболевание*	9
Jaschevatzky и соавт. 1990w3	35	Пациентки стационара	Преэклампсия (гипертензия беременных, отек или впервые выявленная протеинурия)	≥29	Не указано	8
Neithardt и соавт. 2002w4	36 (30)	Пациентки стационара	Любое гипертензивное нарушение на фоне беременности (81%), сахарный диабет I типа или нефропатия	Любой	Не указано	8
Ramos и соавт. 1999w5	47	Пациентки стационара	Гипертензия беременных	>20	Хроническое заболевание,* многоплодная беременность, преждевременные роды, разрыв мембран в 1-ом периоде родов, мертворождение или отсутствие плода	9
Robert и соавт.1997w6	71	Пациентки стационара	Гипертензия беременных	≥24	Бактериурия или применение диуретиков	9
Rodriguez-Thompson и соавт. 2001w7	138	Не указано	Любое гипертензивное нарушение беременности, сахарный диабет (3%)	≥29	Инфекция мочевых путей или хроническое заболевание*	9
Saudan и соавт. 1997w8	100	Пациентки стационара и амбулато-рии	Любое гипертензивное нарушение на фоне беременности	Не указано	Не указано	7
Taherian и соавт. 2006w9	100	Не указано	Подозрение на преэклампсию (гипертензия беременных, ≥160/110 мм рт.ст., протеинурия на уровне одного + или более или отеки)	>20	Инфекция мочевых путей, хроническое заболевание* или гематурия	11
Valerio и соавт. 2005w10	85 (75)	Пациентки стационара	Гипертензия беременных	>20	Мертворождение, разрыв мембран в 1-ом периоде родов, срок беременности ≥41 недели	12
Wheeler и соавт. 2007w11	154 (126)	Пациентки стационара	Подозрение на преэклампсию (гипертензия беременных, ухудшение гипертензии или протеинурия на уровне одного + или нескольких)	>20	Бактериурия, постельный режим на протяжении более чем 24 часов	11
Yamasmit и соавт. 2004w12	55 (42)	Пациентки стационара	Подозрение на преэклампсию (гипертензия беременных или предсуществующая гипертензия с впервые выявленной протеинурией на уровне одного + или нескольких)	≥29	Инфекция мочевых путей или хроническое заболевание *	12
Young и соавт. 1996w13	66 (45)	Пациентки стационара	Гипертензия беременных	≥29	Диагноз в анамнезе «гипертония беременных» или постельный режим дома или в больнице на протяжении более чем 36 часов	10

 

• QUADAS = оценка качества исследований диагностической точности в системных обзорах на основе 14 критериев качества исследования; NS=не указано.
• *Включая хроническую (предсуществующую) гипертензию, сахарный диабет до беременности или хроническое заболевание почек.
• ^† Женщины после родов или с вагинальным кровотечением, вызванным другой причиной, сбор мочи у которых осуществлялся с помощью катетера.

 

Таблица 2. Характеристики протеинурии и диагностических тестов при определении соотношения белок/креатинин в случайных образцах у беременных женщин с гипертензией.

 

Исследование	% (количество) женщин с протеинурией*	Диапазон значений суточной протеинурии (г/сутки)	Критерии правильности сбора суточной мочи	Время сбора случайных образцов мочи для анализа соотношения белок/креатинин относительно сбора суточной мочи	Анализ утренней мочи	Диапазон значений соотношения белок/креатинин в случайных образцах (мг/ммоль)
Al и соавт. 2004w1	21 (39/185)	0-8.2†	Креатинин в моче ≥10 мг/кг/сутки	До (утро)	Нет	0-667†
Durnwald и соавт. 2003w2†	76 (168/220)	0-19†	Не указано	До	Не указано	0-2991
Jaschevatzky и соавт. 1990w3	Не указано	0.1-9.7†	Не указано	После	Нет	15,2-9552,5
Neithardt и соавт. 2002w4	83 (25/30)	0.20-26.5	Не указано	Во время (утро)	Не указано	10-2124
Ramos и соавт. 1999w5	55 (26/47)	0.24-22.3	Креатинин в моче >0,8 г/сутки	До	Не указано	Не указано
Robert и соавт. 1997w6	41 (29/71)	0.03-12.6	Не указано	Во время	Нет	Не указано
Rodriguez-Thompson и соавт. 2001w7	50 (69/138)	0-2†	Не указано	До	Нет	0-170†
Saudan и соавт. 1997w8	Не указано	Не указано	Не указано	До (обычно утро)	Нет	Не указано
Taherian и соавт. 2006w9	73 (73/100)	0.1-8.2†	Не указано	До	Нет	33,9-9186,9
Valerio и соавт. 2005w10	51 (38/75)	0-15†	Креатинин в моче ≥0.6 г/сутки	До (сериями§)	Не указано	0-9200†
Wheeler и соавт. 2007w11	54 (68/126)	0.06-10.8	Креатинин в моче >1 г/сутки при объеме мочи >1 л/сутки	До	Нет	1,1-1661
Yamasmit и соавт. 2004w12	69(29/42)	0.70-6.3	Не указано	До	Нет	8-741
Young и соавт. 1996w13	58 (26/45)	0.10-0.8†	Сообщение матери	До (66%), после (34%)	Нет	8-103†

 

• NS = Не указано.
• *0,3 г/сутки или более.
• ^† Диапазон определяли по рисунку.
• ^‡ У 89% женщин применяли катетер для сбора мочи в связи с тем, что у них было вагинальное кровотечение, они были после родов или находились в процессе активной родовой деятельности, или получали магния сульфат.
• С 8.00 до 14.00, с 14.00 до 20.00, с 20.00 до 2.00 и с 2.00 до 8.00.

 

Таблица 3. Указанные точки отсечки и сводные показатели диагностической точности в исследованиях соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи у беременных женщин с гипертензией.

 

Исследование	Указанная точка отсечки		Чувстви-тельность (%)	Специфичность (%)	Площадь под ROC-кривой (95% ДИ*)	Отношение правдоподобия
	мг/мг	мг/ммоль				положит-го результата	отрицат-го результата
Al и соавт. 2004w1	0,19	21	85,0	73,0	0,86 (0,80-0,93)	3,15	0,21
Durnwald и соавт. 2003w2	0,39	44	72,6	73,1	0,80	2,70	0,37
Ramos и соавт. 1999w5	0,5	57	96,0	96,0	—	24,00	0,04
Robert и соавт. 1997w6	—	—	93,0	90,0	—	9,30	0,08
Rodriguez-Thompson и соавт. 2001w7	0,19	21	90,0	70,0	0,91 (0,87-0,96)	3,00	0,14
Saudan и соавт. 1997w8	0,27	30	93,0	92,0	0,82	11,63	0,08
Taherian и соавт. 2006w9	0,18	20	86,3	100	0,94 (0,88-0,98)	бесконеч-ность	0,14
Valerio и соавт. 2005w10	—	—	91,0	90,0	0,97†	9,1	0,10
Wheeler и соавт. 2007w11	0,21	24	86,8	77,6	0,82	3,88	0,17
Yamasmit и соавт. 2004w12	0,25	28	96,6	92,3	0,93	12,55	0,04
Young и соавт. 1996w13	0,15	17	91,0	41,0	0,86	1,54	0,22

 

• * В тех случаях, когда имеется.
• ^† Утренняя моча (с 8.00 до 14.00).

 

Таблица 4. Новые сводные показатели диагностической точности с одной точкой отсечки для соотношения белок/креатинин в моче для выявления протеинурии у беременных женщин с гипертензией.

 

Исследование	Новая точка отсечки (мг/ммоль)	Новый показатель чувствительности (%)	Новый показатель специфичности (%)	Новое отношение правдоподобия
				положит-го результата	отрицат-го результата
Al и соавт. 2004w1	22,6	80	74	3,08	0,27
Durnwald и соавт. 2003w2	33,9	81,0	55,8	1,83	0,34
Ramos и соавт. 1999w5	30	94	80	4,7	0,08
Rodriguez-Thompson и соавт. 2001w7	30	83	71	2,86	0,24
Saudan и соавт. 1997w8	30	93	92	11,63	0,08
Taherian и соавт. 2006w9	22,6	80,8	100	бесконеч-ность	0,19
Wheeler и соавт. 2007w11	23,7	86,8	77,6	3,88	0,17
Yamasmit и соавт. 2004w12	31,6	93,1	92,3	12,09	0,07
Young и соавт. 1996w13	28,3	65	82	3,61	0,43

 

ОБСУЖДЕНИЕ

---

 

Количественное определение степени выраженности протеинурии является ключевым аспектом обследования беременных женщин с гипертензией. В соответствующих Австрало-азиатских и международных руководствах рекомендуется использовать соотношение белок/креатинин в случайных образцах мочи.³⁴ Данный анализ может проводить любая лаборатория, в которой определяют концентрации белка и креатинина в суточной моче.

Мы нашли 13 исследований (1214 женщин), в которых анализировали соотношение белок/креатинин в случайных образцах мочи у беременных женщин с гипертензией. В публикациях были использованы восемь различных точек отсечек, которые казались весьма разными, частично из-за разных единиц измерения, использованных для точек отсечки при определении содержания белка в моче и содержания креатинина в моче: мг/ммоль, мг/г, мг/мг и г/г. Разные популяции беременных женщин, включая женщин с нормальным давлением, еще больше осложняли анализ. В данный обзор мы включили исследования, в которых участвовали только женщины с гипертензивным нарушением на фоне беременности, для которых, по нашему мнению, определение соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи имеет наибольшее потенциальное применение.

Показатели чувствительности и специфичности в исследованиях соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи варьировали в соответствии с ожидаемым в результате случайных факторов. Мы сравнивали показатели диагностической точности, используя в качестве точки отсечки 30 мг/ммоль для соотношения креатинин/белок в случайных образцах мочи в соответствии с рекомендациями опубликованных руководств.³⁴ Объединенные результаты не были чувствительны к диапазону значений протеинурии или способу сбора мочи. В целом, отношение правдоподобия положительного результата оценивается как ненадежное/удовлетворительное. Тогда как отношение правдоподобия отрицательного результата оценивается как удовлетворительное/надежное, и это позволяет сделать вывод о том, что определение соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи на уровне менее чем 30 мг/ммоль представляет собой тест, достаточный для «исключения» протеинурии на уровне 0,3 г/сутки или более.

Специфические анализы на определение содержания альбумина широко используются вне беременности для выявления «микроальбуминурии» – то есть, экскреции на уровне 0,03-0,3 г/сутки – поскольку анализы на определение содержания альбумина более специфичны для заболевания почек, чем анализы на определение общего белка в моче, в результате сахарного диабета или гипертензии.¹⁶ Мы нашли два исследования (225 женщин), в которых изучали соотношение альбумин/креатинин при беременности. Тест превосходно диагностировал протеинурию или альбуминурию на уровне 0,3 г/сутки или выше, однако имеющихся данных недостаточно, чтобы можно было рекомендовать применять данный тест при беременности.

 

Достоинства и недостатки обзора

Достоинства нашего обзора заключаются в том, что мы сосредоточились на беременных женщинах с первичной гипертензией и на беременных женщинах, обратившихся в больницу (в стационар или в амбулаторию, например, в отделение дневного стационара) то есть на той группе, в которой проводят оценку протеинурии в клинической практике. У этих женщин была разная степень выраженности протеинурии и широкий диапазон вариантов гипертензии беременных, которые наблюдаются в клинической практике. Мы описали благоприятные характеристики диагностических тестов для точки отсечки 30 мг/ммоль в соответствии с рекомендациями международных сообществ.³⁴ В одном исследовании не было отмечено никаких значимых изменений результатов при анализе серии образцов мочи на протяжении суток.^w10

У нашего обзора есть несколько ограничений. Во-первых, мы исключили одну статью, опубликованную не на английском или французском языке.²⁹ Во-вторых, мы исключали аннотации, поскольку они вряд ли могли дать достаточно подробные данные, необходимые для обзора. В третьих, мы обсуждали сосредоточенность включенных исследований на пациентках стационара; ненадлежащее указание полноты сбора суточной мочи и ее применения в качестве традиционного средства сравнения для диагностики протеинурии; а также разнообразие лабораторных методов измерения содержания белка, альбумина и креатинина в моче (в частности в моче беременных женщин с учетом специфических белков, которые могут оказывать мешающее влияние на иммуноанализы). Не смотря на эти ограничения, мы не выявили никакой значимой гетерогенности среди исследований диагностической точности определения соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи. Наконец, при оценке качества исследований мы часто выявляли недостаточное описание критериев отбора, спектра заболевания и способа проведения диагностического теста; недавно были опубликованы стандарты для отчетов и публикаций по исследованиям диагностической точности и они должны способствовать улучшению качества исследований диагностической точности.³⁰

Мы не смогли найти какую-либо официальную экономическую оценку анализа соотношения белок/креатинин или альбумин/креатинин в моче при гипертензивных нарушениях на фоне беременности. Хотя измерение содержания альбумина обычно является более дорогой процедурой, чем измерение белка, уже разработаны методики для измерения альбумина в условиях клиники.¹⁰ Отмечалось уменьшение расходов почти в четыре раза при определении соотношения белок/креатинин у беременных пациенток амбулатории с основным заболеванием почек и применении формулы Кокрофта-Голта (для оценки клиренса креатинина, применение при беременности не проходило валидацию) по сравнению с анализами суточной мочи для выявления протеинурии и определения клиренса креатинина.^{22 31} Другие потенциальные расходы, связанные с суточным сбором мочи, включали госпитализацию (по сравнению с проведением анализа в тот же день при определении соотношения белок/креатинин или альбумин/креатинин в случайных образцах мочи), время на лабораторную обработку и увеличение сестринского наблюдения.

Вероятно, самое важное ограничение литературы, на основе которой составлен данный обзор, заключалось в том, что анализ суточной мочи использовался в качестве стандарта, по сравнению с которым сравнивали все остальные тесты на выявление протеинурии. Документально отмечено, что и вне беременности сбор суточной мочи связан с такими проблемами, как проблема полноты сбора, большое количество времени и неудобство проведения. Однако при беременности проблемы усугубляются физиологическим расширением мочеточников (которые могут удерживать до 200 мл мочи) и неполным опорожнением мочевого пузыря в результате увеличенной матки, что может приводить к значительным ошибкам при сборе мочи.³² Этих ошибок можно избежать посредством адекватного восполнения жидкости для поддержания выделения мочи (500 мл жидкости для выделения мочи >6 мл/мин) и стандартизации метода сбора мочи на этапе начала сбора (не собирать мочу) и на последнем этапе сбора (лежать на левом боку 45 минут, чтобы избавиться от любой частичной обструкции уретры, связанной с лежанием на спине или на правом боку). В идеале следовало бы использовать мочевой катетер, но это непрактичная, относительно инвазивная процедура, которая к тому же может привести к инфицированию. Учитывая всё вышесказанное, данные меры для нейтрализации специфичных для беременности проблем с целью сбора суточной мочи являются непрактичными и не могут быть распространены, особенно в условиях амбулатории.

Учитывая указанные недостатки суточного сбора мочи при беременности, анализ суточной мочи не должен использоваться в качестве стандарта, в сравнении с которым оценивают новые методы анализа. Ошибка, связанная со сбором суточной мочи, вероятно, намного перевешивает ошибку, к которой чувствителен случайный образец мочи, а именно – потенциальную небольшую вариабельность суточной экскреции белка. В качестве альтернативы исследователи должны стремиться проводить валидацию определения соотношения белок/креатинин и альбумин/креатинин в случайных образцах мочи непосредственно в сравнении с неблагоприятными исходами беременности.

 

Значение обзора

Результаты данного обзора свидетельствуют о том, что определение соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи представляет собой тест, позволяющий обоснованно «исключать» протеинурию на уровне 0,3 г/сутки или выше у здоровых в остальным женщин с гипертензией беременных, у которых не была выявлена протеинурия или у которых протеинурия была выявлена по результатам анализа с использованием тест-полоски. Хотя мы исключали женщин с заболеванием почек, два соответствующих исследования^{12 22} были включены в обзор 2003 г., в этих исследованиях беременные женщины составляли подгруппу исследования, и авторы исследований пришли к аналогичным выводам.³³ Из 13 исследований, включенных в наш обзор, в девяти не использовали образцы утренней мочи для определения соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи, это позволяет сделать вывод о полезности проведения теста в течение дня. Хотя было показано, что вне беременности утренний образец, полученный после первой утренней мочи, с большей вероятностью отражает количественный показатель суточной протеинурии,³⁴ в исследованиях с участием беременных были получены противоречивые результаты в отношении вариабельности протеинурии в течение суток,^{11 13 35} и время получения образца мочи у беременных женщин не оказывало никакого значимого влияния при анализе последовательно полученных образцов для определения соотношения белок/креатинин в течение суток.^w10 

Определение соотношения белок/креатинин является удобным и оперативным методом для тех лабораторий, в которых ежедневно анализируют содержание белка и креатинина. Соответственно, у женщин должна быть возможность избежать госпитализации для оценки протеинурии и легко проходить повторную оценку в случае повторного появления тревожных клинических признаков развития заболевания. Однако протеинурия представляет собой лишь один элемент диагностического паззла при подозрении на преэклампсию, для которой имеются и другие диагностические критерии и соображения клинического характера (например, дисфункция другого целевого органа у матери и благополучное состояние плода). Кроме того, серьезные осложнения (включая эклампсию) могут возникнуть и при отсутствии протеинурии.³⁶

Мы не рекомендуем применять соотношение белок/креатинин или альбумин/креатинин в случайных образцах мочи для мониторинга или количественного анализа степени выраженности протеинурии при беременности. Только в крайних ситуациях более высокие по сравнению с более низкими уровнями выраженности протеинурии были связаны с более высокой материнской или перинатальной смертностью или заболеваемостью,^37-41 и количественное определение протеинурии не позволяет делать кратковременные прогнозы почечной недостаточности или продолжающейся протеинурии у матери.^40-43 Соотношение белок/креатинин в случайных образцах мочи не является надежным способом количественного определения протеинурии как вне беременности, так и на фоне беременности.^{35 44}

 

Вопросы, оставшиеся без ответов, и будущие исследования

С конца 1990-ых годов во многих исследованиях были проведены положительные сравнения определения соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи с протеинурией, выявляемой при анализе суточной мочи, однако определение соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи не было широко принято в акушерской практике. Причины этого еще предстоит изучить. Такие причины могут заключаться в том, что: было опубликовано девять точек отсечки, значения которых выражались в четырех разных единицах измерения (это мешало целостности восприятия данного метода по литературным источникам); только международные и австрало-азиатские общества по изучению гипертензии на фоне беременности указывали в публикациях точку отсечки 30 мг/ммоль для диагностики выраженной протеинурии; и еще одна причина  заключается в характерной консервативности и судебно-медицинской перспективе специалистов-акушеров, которые не должны пропустить диагноз преэклампсии и будут противостоять исключению традиционного средства сравнения при отсутствии надежных и убедительных доказательств.

Особенно нам нужна информация о валидности точки отсечки 30 мг/ммоль для определения соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи с целью выявления неблагоприятных исходов беременности у госпитализированных и амбулаторных пациенток с подозрением на преэклампсию. В будущих исследованиях также необходимо уделить внимание влиянию на эффективность теста времени получения образцов для определения соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи и использования разных методов количественного анализа содержания белка и креатинина в моче у беременных женщин, а также точности формул, использующихся для оценки клиренса креатинина у беременных женщин в ситуации уменьшающегося использования суточной мочи для анализов.

 

ЧТО УЖЕ ИЗВЕСТНО ПО ДАННОЙ ТЕМЕ

Исследования показали, что соотношение белок/креатинин в случайных образцах мочи выигрывает в сравнении с оценкой белка в суточной моче, которая является традиционным методом сравнения при определении протеинурии у беременных.

Опубликовано много точек отсечки для определения протеинурии на уровне 0,3 г/сутки или выше.

 

ЧТО ДОБАВИЛО ДАННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Анализ суточной мочи не должен быть стандартом, с которым сравнивают новые методы измерения протеинурии или альбуминурии при беременности.

Определение соотношения белок/креатинин в случайных образцах мочи представляет собой тест, позволяющий обоснованно «исключить» выраженную протеинурию на уровне 0,3 г/сутки или выше у беременных женщин.

Данных о соотношении альбумин/креатинин в случайных образцах мочи недостаточно, чтобы предложить точку отсечки для диагностики выраженной протеинурии при беременности.

 

---

 

• Мы благодарим Ruth Milner и Victor Espinosa за консультации в отношении статистики, Samantha Reineking за помощь в поиске литературы, Catherine Halstead за предоставление информации о лабораторных методах, а также следующих авторов за дополнительную информацию об их собственных исследованиях: M. Brown, A.B. Neithardt, H. Nisell, J.G. Ramos, T.L. Wheeler и W.Yamasmit.
• Участие в обзоре: A.M.Côte, E.Lam и L.A.Magee извлекали данные. A.M.Côte, P. von Dadelszen и L.A.Magee осуществляли анализ и презентацию данных. A.M.Côte, M.A. Brown, P. von Dadelszen, R.M. Liston и L.A.Magee подготовили черновик и отредактировали рукопись. A.M.Côte и L.A.Magee являются гарантами.
• Финансирование: Во время работы A.M.Côte была акушером-ординатором, ее работа оплачивалась Центром медицинских исследований Шербрукского Университета. L.A.Magee – стипендиат Фонда медицинских исследований им. Майкла Смита, имеет грант на практику от Научного института семьи и ребенка Британской Колумбии. P. von Dadelszen – новый исследователь Научного института семьи и ребенка и старший стипендиат Фонда медицинских исследований им. Майкла Смита, имеет грант на практику от Научного института семьи и ребенка, где он также получает стипендию.
• Конфликт интересов: Не заявлено.
• Одобрение этичности: не требуется для данного мета-анализа опубликованных исследований по изучению диагностики.
• Источник происхождения и экспертное рецензирование: Не по заказу; экспертное рецензирование сторонними экспертами.