Коагулограмма в диагностике, прогнозировании и контроле за лечением диабетической фетопатии у беременных с сахарным диабетом

В.Л.Гришин, д.м.н.

 

Выявление сахарного диабета у девочки является трагедией. Еще большей трагедией эта проблема становится тогда, когда решается вопрос о материнстве.

Наличие сахарного диабета у женщины является серьезным показанием к прерыванию беременности. Это утверждение акушеров-гинекологов основано на том, что в 34 – 36 недель в подавляющем большинстве случаев происходит внутриутробная гибель плода, а родившиеся дети часто умирают в первую неделю жизни.

Причиной антенатальных потерь у женщин с сахарным диабетом является плацентарная недостаточность или диабетическая фетопатия, приводящая к нарушению функции жизненно важных органов у плода и ребенка.

ВОЗ отмечает, что постоянно, из года в год, увеличивается число людей, страдающих сахарным диабетом, а развитие современных медицинских технологий привело к тому, что снимаются многие ограничения к беременности. Однако, сахарный диабет и беременность являются не только медицинской, но и социальной проблемой. 

 

Рис. 1. Изменение протромбинового индекса в контрольной группе и у беременных с сахарным диабетом во время гестации

 

Следует отметить, что содержание эндогенного гепарина и активность антитромбина III – главных компонентов антитромбиновой системы, у этих женщин значительно ниже по сравнению со здоровыми беременными (Рис. 2, 3).

 

 Рис. 2. Изменение концентрации эндогенного гепарина (ед/мл) в контрольной группе и у беременных с сахарным диабетом

 

 

Рис. 3. Изменение активности антитромбина III в контрольной группе и у беременных с ИЗСД во время гестации

 

 Казалось бы, по уровню протромбина состояние гемостаза у этих пациентов можно расценивать как нормокоагуляцию, однако низкая активность антитромбиновой системы может быть причиной тромботических осложнений. Такое состояние организма необходимо расценивать как проявление хронического ДВС-синдрома.

 Динамическое наблюдение за состоянием гемостаза у беременных с сахарным диабетом позволило выявить и другие нарушения. Так при ретроспективном анализе агрегатограмм беременных было установлено, что вне зависимости от сроков беременности на агрегатограммах отмечаются эпизоды резкого снижения максимальной амплитуды и максимального угла наклона агрегатограмм с индуктором агрегации коллагеном (Рис. 4, кривая 2). Причем, анализ исходов беременности у этих женщин показал, что в более чем 80% случаев происходит либо внутриутробная гибель плода, либо ребенок умирает на первой неделе жизни.

 

 Рис. 4. Типичные агрегатограмма донора и больной сахарным диабетом с неблагоприятным прогнозом (1-норма, 2 - прогноз неблагоприятен)

 

Для объяснения полученных результатов, была выдвинута гипотеза о роли системы гемостаза в развитии тяжелых форм диабетической фетопатии. Согласно этой гипотезе при физиологически протекающей беременности имеет место усиление функции гормонов фето-плацентарного комплекса и синтетических функций организма матери. Это приводит к повышенной продукции белков, в том числе и плазменных факторов свертывания крови. Повышение коагуляционного потенциала заключается в подготовке организма матери к кровопотере во время родов. Но одновременно появляется угроза развития тромботических осложнений. Чтобы избежать этих осложнений, вместе с увеличением массы плаценты увеличивается и количество в ней тучных клеток – основного источника эндогенного гепарина (ЭГ). Этот процесс сопровождается повышением концентрации эндогенного гепарина в крови, который в комплексе с АТ Ш, ингибирует активное образование тромбина.

У больных сахарным диабетом отмечается наличие циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Отложение ЦИК на поверхности синцитиотрофобласта и эндотелия сосудов, с одной стороны, вызывает агрегацию тромбоцитов, повреждение тканей и отложение фибрина (локальный тромбоз), а с другой стороны, приводит к усилению выброса тучными клетками гепарина для ингибирования образовавшегося тромбина.

 У беременных с сахарным диабетом в связи с постоянным воздействием ЦИК на сосудистую стенку и тучные клетки не повышается концентрация эндогенного гепарина в процессе беременности, как это происходит при физиологическом течении, так как ресурсы тучных клеток истощаются. Продукты нарушенного обмена веществ матери с сахарным диабетом, устремляются через поврежденную плаценту в организм плода, вызывая развитие тяжелых форм диабетической фетопатии.

В результате проведенного исследования был получен коагуляционный признак, который позволял прогнозировать неблагоприятный исход беременности.

 Данные, полученные в работе, легли в основу коагуляционного мониторинга беременных с сахарным диабетом и, что особенно важно, позволили выявлять угрожаемые состояния для плода и своевременно проводить лечебно-профилактические мероприятия.

 Критериями корригирующей гемостаз терапии в акушерской практике являются ее эффективность и безопасность для матери и плода. Из всего арсенала лекарственных препаратов, применяемых для профилактики и лечения ДВС-синдрома (прямые и непрямые антикоагулянты, антиагреганты, тромболитики) препаратом выбора был и остается гепарин.

В акушерской практике гепарин занимает особое место в связи с немедленным антикоагулянтным эффектом, наличием антидота, отсутствием прямого воздействия на плод.

Из-за тератогенного и эмбриотоксического эффектов назначение непрямых антикоагулянтов крайне нежелательно. Поэтому их назначают в исключительных случаях и только во второй половине беременности, когда органогенез завершен.

 Несмотря на более чем 60-летний опыт исследования гепарина физиологическое значение этого вещества остается до конца не изученным. К настоящему времени известно, что гепарин – это комплекс полисахаридов из семейства глюкозаминогликанов. Гепарин образуется в базофильных гранулах тучных клеток различных органов и тканей. Дегранулирование тучных клеток, по мнению ряда исследователей, является физиологическим процессом секреции клеток. В организме человека и животных тучные клетки являются своеобразными одноклеточными железами соединительной ткани. Они могут синтезировать гепарин и депонировать в гранулах парентерально введенные гепарин и гистамин. Количество гепарина, степень его полимеризации и сульфатирования и процесс дегрануляции и секреции содержащихся в них веществ в ответ на различные раздражения зависят от возраста, ункционального состояния тучных клеток и метаболизма организма.

  Как было отмечено выше, у пациенток с сахарным диабетом беременность развивается на фоне значительного снижения содержания эндогенного гепарина.

Однако, при традиционном использовании гепарина выявляются и его побочные эффекты. К ним относятся геморрагии, тромбоцитопения, остеопороз, особенно при длительном его применении. Следует заметить, что больные с сахарным диабетом постоянно находятся на инъекционном введении инсулина, и дополнительные инъекции, например гепарина, могут послужить причиной развития тяжелых после инъекционных осложнений.

 Это послужило основой для поиска такого способа введения гепарина, который мог бы быть лишен инъекционных осложнений.

Оказалось, что с середины 80-х годов в педиатрической практике в комплексном лечении хронического гломерулонефрита применяется для восполнения недостатка гепарина ингаляционный способ его введения.

На основе проведенных исследований в Московском областном Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии была разработана тактика ведения беременных с сахарным диабетом по предупреждению антенатальных потерь.

Медикаментозная тактика ведения беременных с сахарным диабетом включала в себя продолжение интенсивной инсулинотерапии на фоне рационального питания, с предупреждением развития синдрома хронической передозировки инсулина. При этом проводилась коррекция различных видов обмена, микроциркуляторных расстройств и нарушений со стороны периферической нервной системы. Особое место было уделено проведению неспецифической профилактики и лечения недостаточности фето-плацентарного комплекса.

В объем мероприятий был так же включен коагуляционный мониторинг беременной с момента обращения в научно-консультативное отделение института. Система гемостаза контролировалась 1 раз в 2 – 3 недели амбулаторно. При выявлении коагуляционных признаков угрожающих жизнеспособности плода и ребенка, беременную госпитализировали. В условиях стационара под контролем коагулограммы проводилось лечение, включающее ингаляции гепарина.

При проведении антикоагулянтной терапии основывались на том, что безопасным является гипокоагуляция, удлиняющая хронометрические тесты в 2 – 2,5 раза против контроля. Изменение основных показателей свертывания крови у беременных с сахарным диабетом в процессе терапии гепарином отражены в таблице 1.

 

Таблица 1. Динамика показателей свертывания крови у беременных с сахарным диабетом, получавших ингаляции гепарина

 

 

 

Критерием эффективности лечения считали нормализацию показателей агрегатограммы тромбоцитов под действием индуктора агрегации коллагена. Динамика нормализации показателей агрегатограммы в процессе лечения беременной с сахарным диабетом представлена на Рис. 5.

Обычно курс лечения составлял 18 – 24 дня и зависел от тяжести основного заболевания и сопутствующих ему осложнений.

   

Рис. 5. Агрегатограмма больной сахарным диабетом в процессе ингаляционной терапии гепарином. 1 - конец курса на 20-е сутки ингаляций; 2-7-е сутки ингаляций гепарина; 3 - до лечения

 

Необходимо отметить, что за весь срок применения ингаляций гепарина у наблюдаемых больных не отмечалось кровотечений, признаков тромботических осложнений, а также тромбоцитопении. Также не отмечалось коагуляционных осложнений в родах и послеродовом периоде.

Проведенные совместные исследования с акушерами-гинекологами позволили выявить основные закономерности нарушения гомеостаза у беременных с сахарным диабетом, установить патогенетическую взаимосвязь между нарушением гемостаза и поражением плаценты, определить дифференциально-прогностическое значение особенностей этой системы, апробировать наиболее рациональные схемы коагуляционного мониторинга для диагностики, прогнозирования и лабораторного контроля за лечением беременных с сахарным диабетом. 

Почти 15-летний опыт применения коагуляционного мониторинга и тактики ведения беременных, страдающих сахарным диабетом в Московском областном Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии, показал их высокую эффективность. Внедрение эти комплексных мероприятий в практическую деятельность акушерских клиник института способствовало снижению перинатальной смертности у данного контингента больных с 24,7% до 6,3% и увеличению с 15,6% до 42% числа новорожденных, состояние которых в раннем неонатальном периоде было удовлетворительным или средней тяжести.

В заключение хотелосьбы сказать, что эффективность коагуляционного мониторинга во многом зависит от качества оснащения лаборатории современным оборудованием и применением качественных реагентов. Следует отметить, что сегодня в нашей стране выпускаются как высококачественные приборы, так и все необходимые реагенты для эффективной работы лаборатории.