Анализ мочи:
10.04.2009
Протеинурия у взрослых: диагностический подход
M. F. Carroll, M.D. and J. L. Temte, M.D., PH.D.
University of Wisconsin-Madison Medical School, Madison, Wisconsin
Am Fam Physician 2000; 62:1333–40
Перевод к.б.н. Куриляк О.А.
По данным популяционных исследований, при анализе мочи диагностическими полосками, у 17% пациентов выявляется протеинурия [1]. Однако тяжелая патология мочевых путей подтверждается лишь не более чем у 2% пациентов, в моче которых диагностическими полосками обнаруживается белок [2]. Причиной развития протеинурии является целый ряд заболеваний, которые могут заканчиваться как благополучным, так и летальным исходом. К диагностике протеинурии надо подходить очень ответственно, так как диагноз влияет на психологическое состояние пациента, его карьеру и условия страхования.
Определение протеинурии
24 столетия тому назад Гиппократ указал на связь между «пузырьками на поверхности мочи» и заболеваниями почек [3,4]. В наше время под протеинурией понимают выделение белка с мочой в количестве более 150 мг/сут. Содержание белка в моче у здоровых лиц значительно варьирует и при определенных обстоятельствах увеличивается до уровня, который соответствует протеинурии. В большинстве случаев, когда при исследовании мочи диагностические полоски (например, Albustix, Multistix) дают положительную реакцию на белок, речь идет о доброкачественной протеинурии, которая не связана с увеличением заболеваемости или смертности (табл. 1).
Таблица 1. Распространенные причины развития доброкачественной протеинурии
Обезвоживание | Воспалительные процессы |
Эмоциональный стресс | Физическая нагрузка |
Лихорадка | Большинство острых заболеваний |
Перегревание | Ортостатическая (постуральная) протеинурия |
Примерно 20% общего количества белка, который выделяется почками в физиологических условиях, приходится на долю низкомолекулярных белков, таких как иммуноглобулины (молекулярная масса около 20 000 дальтон), 40% представлены высокомолекулярным альбумином (около 65 000 дальтон) и 40% составляют мукопротеины Тамм-Хорсфалла, секретируемые дистальными канальцами.
Механизмы развития протеинурии
В физиологических условиях барьеры для фильтрующихся белков находятся в клубочках, которые состоят из специфических капилляров, проницаемых для жидкости и низкомолекулярных растворенных веществ, но эффективно препятствующих фильтрации плазматических белков. Прилегающая базальная мембрана и эпителиальные клетки (подоциты) покрыты отрицательно заряженными гепарансульфат‑протеогликанами [5].
Количество белков, профильтровавшихся в канальцевую жидкость, обратно пропорционально молекулярной массе и величине отрицательного заряда молекул. Белки с молекулярной массой менее 20 000 дальтон легко проходят через стенку клубочковых капилляров [6]. Напротив, в физиологических условиях ограничена фильтрация альбумина, который имеет молекулярную массу 65 000 дальтон и отрицательный заряд. Белки с меньшей молекулярной массой реабсорбируются главным образом в проксимальных канальцах, и лишь в незначительном количестве выделяются с мочой.
Различают три патофизиологических механизма развития протеинурии: клубочковый, канальцевый и преренальный (протеинурия переполнения, которая возникает при избыточном содержании белка в плазме) (табл. 2) [7].
Таблица 2. Классификация протеинурии
Тип | Патофизиологические характеристики | Причины |
Клубочковая | Увеличение проницаемости клубочковых капилляров для белков | Первичная или вторичная гломерулопатия |
Канальцевая | Уменьшение канальцевой реабсорбции белков из клубочкового фильтрата | Патология канальцев или интерстициальной ткани |
Преренальная | Увеличенная продукция низкомолекулярных белков | Моноклональные гаммапатии, лейкозы |
Адаптировано: AbueloJG. Proteinuria: Diagnostic principles and procedures. Ann Intern Med 1983; 98:186–91. |
Самая распространенная причина развития патологической протеинурии - поражение клубочков [8]. При патологии клубочкового аппарата увеличивается проницаемость клубочковой базальной мембраны, что приводит к потерям иммуноглобулинов и альбумина с мочой [7]. Нарушение функции клубочков сопровождается выделением большого количества белка. Экскреция белка с мочой в количестве, превышающем 2 г/сут, обычно служит признаком заболевания почек, которое протекает с поражением клубочкового аппарата (табл. 3) [9].
Таблица 3. Классификацияпричин развития протеинурии с учетом количества белка, выделяемого с мочой
Суточная экскреция белка | Причина |
0,15 – 2,0 г | Гломерулопатия легкой степени |
Канальцевая протеинурия | |
Преренальная протеинурия | |
2,0 – 4,0 г | Как правило, гломерулопатия |
> 4,0 г | Всегда гломерулопатия |
Адаптировано: McConnellKR, Bia MJ. Evaluation of proteinuria: an approach for the internist. Resident Staff Phys 1994; 40:41–8. |
Канальцевая протеинурия встречается при тубуло‑интерстициальной патологии, когда в проксимальных канальцах нарушена реабсорбция низкомолекулярных белков (составляющих часть физиологического клубочкового ультрафильтрата). При заболеваниях канальцев белок с мочой обычно выделяется в количестве менее 2 г/сут. Патология канальцев включает нефросклероз при гипертонической болезни, а также тубуло‑интерстициальную нефропатию, которая опосредована приемом нестероидных противовоспалительных средств.
У пациентов с преренальной протеинурией, сопровождающейся высокой концентрацией низкомолекулярных белков в плазме, подавлена способность проксимальных канальцев реабсорбировать профильтрованные белки. В большинстве случаев причина развития гиперпротеинемии — избыточная продукция моноклонального белка при множественной миеломе. Легкие цепи иммуноглобулинов (белки Бенс‑Джонса) при электрофорезе мочевых белков формируют моноклональный пик [10]. В табл. 4 [11] представлена классификация протеинурии, которая учитывает патофизиологические механизмы развития протеинурии.
Таблица 4. Классификация основныхпричин протеинурии, учитывающая механизмы развития этой патологии
Клубочковая протеинурия
|
Канальцевая протеинурия
Преренальная протеинурия
|
*ВИЧ – вирус иммунодецита человека, **НПВС – нестероидные противовопалительные средства Адаптировано:GlassrockRJ. Proteinuria. In: Massry SJ, Glassrock RJ, eds. Textbook of nephrology. 3d ed. Baltimore: William & Wilkins, 1995:602. |
Диагностика и количественная оценка протеинурии
В большинстве поликлиник и амбулаторий для полуколичественного определения белка в моче применяют диагностические полоски. Если моча не содержит белка, тестовая зона полоски сохраняет желтую окраску. Растворимые белки мочи взаимодействуют с красителем и буферными веществами, при этом тестовая зона окрашивается в зеленый цвет. При исследовании щелочной мочи (рН >7,5) ложноположительные результаты получают в следующих случаях: при погружении полоски в исследуемую мочу на длительное время; при анализе концентрированной мочи; при макрогематурии; при наличии в моче пенициллина, сульфаниламидов или толбутамида; при контаминации мочи гноем, спермой или влагалищным отделяемым. Ложноотрицательные результаты получают при анализе разбавленной мочи (относительная плотность менее 1,015) и в тех случаях, когда в состав белков мочи не входит альбумин, или когда белки мочи имеют небольшую молекулярную массу.
При уровне белка в моче ниже 100 мг/л реакция считается отрицательной. Если в моче определяются «следы» белка, концентрация белка варьирует от 100 до 200 мг/л. Затем результаты выражают в крестах от 1+ до 4+, в частности 1+ (300 мг/л), 2+ (1 000 мг/л), 3+ (3 000 мг/л), 4+ (10 000 мг/л). Эта реакция в большей мере чувствительна по отношению к альбумину и в меньшей мере — к глобулинам или глобулиновым фрагментам (тяжелым или легким цепям иммуноглобулинов, а также белкам Бенс‑Джонса) [12].
Диагностические полоски и качественные методы с использование сульфосалициловой кислоты позволяют лишь ориентировочно определить концентрацию белка в моче; результаты зависят от количества выделенной мочи. Поэтому между результатами, которые получают указанным методом, и точными количественными методами выявлена слабая корреляция [6].
У большинства пациентов с постоянной протеинурией определяют количество белка в суточной моче. Утром пациент опорожняет мочевой пузырь; эту пробу мочи для анализа не используют. Затем собирают все порции мочи, включая первую порцию мочи, которая выделяется на следующее утро (после сна). В собранной моче определяют содержание белка, а также креатинина, чтобы оценить правильность сбора образца. Количество выделяемого креатинина зависит от мышечной массы, и концентрация этого вещества остается постоянной в течение суток. У молодых мужчин и пациентов среднего возраста креатинин выделяется в количестве от 16 до 26 мг/кг/сут, у женщин эта величина составляет 12–24 мг/кг/сут. У истощенных пациентов и пожилых креатинин выделяется в меньшем количестве.
Наряду с исследованием суточной мочи иногда определяют отношение «белок/креатинин» в произвольно собранном образце мочи; пациент находится на обычном режиме [13,14]. Корреляция между отношением «белок/креатинин» и количеством белка в суточной моче установлена при нескольких заболеваниях, включая сахарный диабет, преэклампсию и ревматические заболевания [15–17]. Отношение «белок/креатинин» — более точный лабораторный показатель, чем количество белка в суточной моче [18]. К счастью, отношение «белок/креатинин» примерно соответствует числу грамм белка, выделяемого с мочой за сутки. Таким образом, отношение менее 0,2 соответствует 0,2 г белка/сут и считается нормальной величиной, отношение 3,5 соответствует 3,5 г белка/сут и рассматривается как признак протеинурии, степень которой соответствует протеинурии у пациентов с нефротическим синдромом (протеинурии тяжелой степени).
Диагностическая оценка протеинурии
Микроскопия мочевого осадка
Если при исследовании мочи диагностическим полосками находят протеинурию, проводят микроскопию мочевого осадка (рис. 1). В табл. 5 перечислены элементы организованного осадка, которые встречаются при тех или иных заболеваниях мочевых органов [6]. Дисморфные эритроциты, которые появляются при осмотических нарушениях в нефроне, — признак поражения клубочков. При макрогематурии, в отличие от микрогематурии, диагностические полоски дают положительную реакцию на белок.
Признаки инфекции, которые находят при микроскопии мочевого осадка, служат основанием для проведения антибиотикотерапии и последующего анализа мочи с помощью диагностических полосок. Если выявлены изменения мочи, характерные для основного заболевания почек, пациента направляют к нефрологу.
Транзиторная протеинурия
Если при микроскопии мочевого осадка получают сомнительные результаты, а содержание белка в моче варьирует от «следов» до 2+, в течение месяца не менее двух раз повторяют анализ утренней мочи. С этой целью используют диагностические полоски. Если степень протеинурии соответствует 3+ или 4+, для определения белка, выделяемого с мочой, используют количественный метод. Если при повторных исследованиях мочи диагностическими полосками белок не найден, не исключено, что протеинурия у пациента имеет преходящий характер. Это состояние не связано с увеличенной заболеваемостью или смертностью, поэтому нет необходимости проводить динамическое наблюдение.
Таблица 5. Интерпретация результатов микроскопии мочевого осадка
Результаты микроскопии | Патологический процесс |
Цилиндры из жировых капель, свободно лежащие жировые капли или овальные жировые тельца | Протеинурия, степень которой соответствует таковой при нефротическом синдроме (> 3,5 г/сут) |
Лейкоциты, лейкоцитарные цилиндры с бактериями | Инфекции мочевых путей |
Лейкоциты, лейкоцитарные цилиндры без бактерий | Заболевания почек с преимущественным поражением интерстиция |
Эритроциты обычной формы | Вероятный признак заболевания нижних мочевых путей |
Дисморфные эритроциты | Вероятный признак заболевания верхних мочевых путей |
Эритроцитарные цилиндры | Патология клубочкового аппарата почек |
Восковидные, зернистые или эпителиальные цилиндры | Далеко зашедшие хронические заболевания почек |
Эозинофилы* | Вероятный признак индуцированного лекарствами острого интерстициального нефрита |
Гиалиновые цилиндры | Не являются признаком заболевания почек. В моче находят при обезвоживании и терапии мочегонными препаратами |
*Выявляются при окраске по Райту Адаптировано: LarsonTS. Evaluationofproteinuria. MayoClinProc 1994; 69:1154–8. |
Постоянная протеинурия
Если установлен диагноз постоянной протеинурии, собирают подробный анамнез и проводят физикальное исследование, чтобы исключить системные заболевания, при которых почки вовлекаются в патологический процесс (табл. 4) [11]. Выясняют, принимал ли пациент лекарственные препараты.
В произвольно собранной пробе мочи определяют отношение «белок/креатинин». Если у пациента с установленным диагнозом (например, сахарный диабет или декомпенсированная сердечная недостаточность) клиренс креатинина находится в пределах нормы, лечат основное заболевание и тщательно контролируют протеинурию и функцию почек (клубочковую фильтрацию). Пациенту с умеренной или тяжелой протеинурией и сниженной клубочковой фильтрацией, или неясной причиной развития протеинурии, после консультации нефролога назначают дополнительные исследования. В табл. 6 перечислены основные исследования, которые проводят больному с выраженной протеинурией [19].
Примечание: клиренс креатининарассчитывают по формуле Cockcroft‑Gault:
(140 – возраст) x масса тела (кг)
Клиренс креатинина = –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Креатинин сыворотки (мг/дл) x 72
При исследовании клиренса креатинина у женщин полученный результат умножают на 0,85. При выраженном асците или ожирении для расчета используют идеальную массу тела [6].
Нефротический синдром
Нефротический синдром и протеинурия, степень которой соответствует таковой при нефротическом синдроме, — признаки патологии клубочкового аппарата почек. Диагностические критерии нефротического синдрома: тяжелая протеинурия или протеинурия, степень которой соответствует таковой при нефротическом синдроме, гипоальбуминемия, отеки, гиперлипидемия и липидурия. Патологический процесс представлен первичной или вторичной гломерулонефропатией, как указано в табл. 4 [11]. Распространенные вторичные причины — диабетическая нефропатия, амилоидоз и системная красная волчанка.
Таблица 6. Диагностические исследования при протеинурии
Исследования | Интерпретация полученных результатов |
Противоядерные антитела | Содержание увеличено при системной красной волчанке |
Титр антистрептолизина О | Повышен после стрептококкового гломерулонефрита |
Компоненты комплемента С3 и С4 | Уровень снижен при заболеваниях почек с преимущественным поражением клубочкового аппарата |
Скорость оседания эритроцитов | Нормальные величины помогают исключить воспалительные и инфекционные заболевания |
Уровень глюкозы в крови натощак | Повышен при сахарном диабете |
Гемоглобин, гематокрит, или оба показателя | Уровень снижен у пациентов с хронической почечной недостаточностью, при которой нарушается гемопоэз |
ВИЧ, реакция Вассермана, и иммунологические исследования при гепатитах | ВИЧ, гепатиты В и С, и сифилис ассоци-ированы с клубочковой протеинурией |
Содержание альбумина и липидов в сыворотке | При нефротическом синдроме снижена концентрация альбумина и повышен уровень холестерина |
Содержание электролитов в сыворотке (Na+, K+, Cl–, HCO3–, Ca++, PO4– –) | Определяют при обследовании пациентов с любыми осложнениями, которые являются следствием заболевания почек |
Электрофорез белков сыворотки и мочи | Патологические результаты при множественной миеломе |
Содержание мочевой кислоты в сыворотке | Повышенный уровень мочевой кислоты, как и наличие камней в мочевых органах, приводят к тубуло‑интерстициальным поражениям |
Ультразвуковое исследование почек | Помогает выявить изменения почечной структуры |
Рентгенография грудной клетки | Способствует диагностике системных заболеваний (например, саркоидоз) |
Адаптировано: KrauseES. Proteinuria. In: BakerLR, BurtonJR, Zieve PD, eds. Principlesofambulatorymedicine. 5thed. Baltimore: William & Wilkins, 1999:546. |
Ортостатическая протеинурия
У пациентов моложе 30 лет с протеинурией менее 2 г/сут и нормальным клиренсом креатинина исключают ортостатическую, или постуральную, протеинурию. Это доброкачественное состояние встречается у 3–5% лиц в подростковом и юношеском возрасте. У этих пациентов в положении стоя белок выделяется в увеличенном количестве, но в положении лежа количество белка в моче остается в нормальных пределах. Для того чтобы диагностировать ортостатическую протеинурию, проводят сравнительный анализ обеих проб. Утром пациент опорожняет мочевой пузырь; эту пробу мочи не исследуют. Мочу собирают днем, в течение 16 ч, при этом пациент находится на обычном режиме. Мочу заканчивают собирать вечером, перед сном. Вторую пробу мочи, за 8 ч, собирают утром.
В типичных случаях в первой пробе мочи содержание белка увеличено, тогда как в утренней моче, собранной после сна, концентрация белка не отличается от нормы. У пациентов с патологией клубочкового аппарата почек экскреция белка уменьшена в положении стоя, но не нормализуется (менее 50 мг за 8 ч) в положении лежа, как это отмечается при ортостатической протеинурии.
Ортостатическая протеинурия — доброкачественное состояние. По данным динамических наблюдений, почечная функция остается в нормальных пределах в течение 20–50 лет [20,21]. У этих пациентов ежегодно измеряют артериальное давление и проводят общий клинический анализ мочи.
Изолированная протеинурия
Диагноз изолированной протеинурии устанавливают в том случае, если у пациента с повышенной концентрацией белка в моче артериальное давление находится в пределах нормы, нет признаков системного заболевания, почечная функция не нарушена, и при микроскопическом исследовании мочевого осадка патологии не найдено. Обычно белок выделяется в количестве менее 2 г/сут. Риск развития почечной недостаточности у этих пациентов через 10 лет составляет 20%. Поэтому у этих пациентов каждые 6 мес измеряют артериальное давление, исследуют мочу и определяют клиренс креатинина [7]. Изолированная протеинурия, при которой белок выделяется в количестве более 2 г/сут, встречается редко и обычно является признаком гломерулонефрита [7]. Этим пациентам назначают дополнительные исследования, а также консультацию нефролога.
Заключение
Клиническое значение протеинурии варьирует в широких пределах. Системный подход к пациенту, у которого в моче увеличено содержание белка, позволяет клиницисту дифференцировать доброкачественные и патологические процессы, которые являются причиной развития протеинурии. Диагностический алгоритм, включающий определение отношения «белок/креатинин», способствует установлению точного и объективного диагноза. Пациентов с неустановленной причиной развития протеинурии после диагностического исследования направляют к нефрологу. Кроме того, протеинурия более 2 г/сут служит вероятным признаком патологии клубочков почек; таким пациентам требуется консультация нефролога.
Литература
- Pegg JF, Reinhardt RW, O'Brien JM. Proteinuria in adolescent sports physical examinations. J Fam Pract 1986;22:80-1.
- Woolhandler S, Pels RJ, Bor DH, Himmelstein DU, Lawrence RS. Dipstick urinalysis screening of asymptomatic adults for urinary tract disorders: I. hematuria and proteinuria. JAMA 1989;262:1214-9.
- Beetham R, Cattell WR. Proteinuria: pathophysiology, significance and recommendation for measurement in clinical practice. Ann Clin Biochem 1993;30(pt 5):425-34.
- Adams F. The genuine works of Hippocrates. Vol 2. London: Sydenham Society, 1849:766.
- Kanwar YS. Biophysiology of glomerular filtration and proteinuria. Lab Invest 1984;51:7-21.
- Larson TS. Evaluation of proteinuria. Mayo Clin Proc 1994;69:1154-8.
- Abuelo JG. Proteinuria: diagnostic principles and procedures. Ann Intern Med 1983;98:186-91.
- Stone RA. Office evaluation of the patient with proteinuria. Postgrad Med 1989;86(5):241-4.
- McConnell KR, Bia MJ. The evaluation of proteinuria: an approach for the internist. Res Staff Physician January 1994:41-8.
- Longo DL. Plasma cell disorders. In: Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, et al, eds. Harrison's Principles of internal medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:712-8.
- Glassrock RJ. Proteinuria. In: Massry SJ, Glassrock RJ, eds. Textbook of nephrology. 3d ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1995:602.
- Laffeyette RA, Perrone RD, Levey AS. Laboratory evaluation of renal function. In: Schrier RW, Gottschalk CW, eds. Diseases of the kidney. Boston, Mass: Little Brown, 1996:339.
- Ginsberg JM, Chang BS, Matarese RA, Garella S. Use of single voided urine samples to estimate quantitative proteinuria. N Engl J Med 1983;309:1543-6.
- Schwab SJ, Christensen RL, Dougherty K, Klahr S. Quantitation of proteinuria by the use of protein-to-creatinine ratios in single urine samples. Arch Intern Med 1987;147:943-4.
- Rodby RA, Rohde RD, Sharon Z, Pohl MA, Bain RP, Lewis EJ. The urine protein to creatinine ratio as a predictor of 24-hour protein excretion in type 1 diabetic patients with nephropathy: the Collaborative Study Group. Am J Kidney Dis 1995;26:904-9.
- Saudan PJ, Brown MA, Farrell T, Shaw L. Improved methods of assessing proteinuria in hypertensive pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1997;104:1159-64.
- Ralston SH, Caine N, Richards I, O'Reilly D, Sturrock RD, Capell HA. Screening for proteinuria in a rheumatology clinic: comparison of dipstick testing, 24-hour urine quantitative protein, and protein/creatinine ratios in random urine samples. Ann Rheum Dis 1988;47:759-63.
- Ruggenenti P, Gaspari F, Perna A, Remuzzi G. Cross sectional longitudinal study of spot morning urine protein:creatinine ratio, 24-hour urine protein excretion rate, glomerular filtration rate, and end stage renal failure in chronic renal disease in patients without diabetes. BMJ 1998;316:504-9.
- Krause ES. Proteinuria. In: Barker LR, Burton JR, Zieve PD, eds. Principles of ambulatory medicine. 5th ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1999:546.
- Springberg PD, Garrett LE Jr, Thompson AL Jr, Collins NF, Lordon RE, Robinson RR. Fixed and reproducible orthostatic proteinuria: results of a 20-year follow-up study. Ann Intern Med 1982;97:516-9.
- Rytand DA, Spreiter S. Prognosis in postural (orthostatic) proteinuria: forty to fifty-year follow-up of six patients after diagnosis by Thomas Addis. N Engl J Med 1981;305:618-21.